Vinblastin +/- Bevacizumab bei Kindern mit inoperablem oder progressivem Low-grade-Gliom (LGG)

Einschlusskriterien:

1. Kinder und Jugendliche im Alter von 6 Monaten bis < 18 Jahren mit niedriggradigem Gliom (siehe Anhang I).
2. Alle Patienten müssen Tumorgewebe einreichen (frisches Tumorgewebe wird empfohlen) und eine pathologische Bestätigung von LGG und Bestimmung der BRAF-Merkmale vom Krankenhaus für kranke Kinder haben. Ausnahmen werden für Patienten mit Neurofibromatose Typ 1 gemacht, die zuvor keine Biopsie hatten. NF1-Patienten kommen ohne Gewebenachweis in Frage, müssen jedoch eindeutige klinische oder röntgenologische Beweise für eine Tumorprogression oder das Risiko einer signifikanten neurologischen Verschlechterung haben, die eine sofortige Therapie erfordern. Wenn eine Gewebeprobe für NF1-Patienten aus einer früheren Biopsie verfügbar ist, muss sie zur zentralen Überprüfung im Krankenhaus für kranke Kinder eingereicht werden. Weitere Einzelheiten entnehmen Sie bitte dem Laborhandbuch.
3. Die Patienten müssen nach einer chirurgischen Exzision basierend auf eindeutigen radiologischen oder klinischen Anzeichen einer Progression eine fortschreitende Erkrankung oder eine unvollständige Exzision (< 95 % oder > 1,0 cm2 Resttumor) mit der Notwendigkeit haben, wegen des Risikos einer neurologischen Beeinträchtigung mit einer Progression mit der Behandlung zu beginnen.
4. Alle Patienten in der Studie müssen innerhalb von 28 Tagen nach der Aufnahme einen messbaren Tumor (> 1,0 cm2 Restgewebe, wenn eine Resektion durchgeführt wurde) aufweisen.
5. Die Patienten dürfen mit Ausnahme einer Operation keine vorherige Therapie einschließlich Chemotherapie, biologischer Modifikatoren und/oder Strahlenbehandlung für den Tumor erhalten haben.
6. Der Patient kann die Behandlung innerhalb von 14 Arbeitstagen nach der Randomisierung beginnen.
7. Postpubertäre Teenager, die sexuell aktiv sind, verpflichten sich, während des Behandlungszeitraums und für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments zwei Verhütungsmethoden anzuwenden. Eine Liste der akzeptablen Verhütungsmethoden finden Sie in Anhang V.
8. Lansky-Leistungsstatus > 50 % für Patienten < 16 Jahre. Karnofsky-Performance-Status > 50 % für Patienten ≥ 16 Jahre.
9. Patienten mit neurologischen Defiziten müssen mindestens 1 Woche vor der Aufnahme stabile Defizite aufweisen.
10. Patienten, die Kortikosteroide erhalten, müssen mindestens 1 Woche vor der Aufnahme eine stabile oder abnehmende Dosis erhalten.
11. Lebenserwartung > 2 Monate zum Zeitpunkt der Einschreibung.
12. Eltern/Erziehungsberechtigte müssen eine schriftliche Einverständniserklärung abgeben und zustimmen, dass sie (und der Patient) das Studienprotokoll einhalten werden.
13. Schriftliche Zustimmung des Patienten gemäß den Richtlinien der Einrichtung.

14. Die Patienten müssen innerhalb von 2 Wochen vor der Aufnahme eine ausreichende Knochenmarkfunktion haben:

    • Hämoglobin ≥ 10 g/dL (kann unterstützt werden)
    • Neutrophilenzahl ≥ 1,0 × 109/l
    • Thrombozytenzahl ≥ 100 × 109/l (transfusionsunabhängig)
15. Patienten, die keine therapeutische Dosis eines Antikoagulans erhalten, müssen innerhalb von 2 Wochen vor der Aufnahme eine INR ≤ 1,5 und eine aPTT ≤ 1,5 x institutionelle ULN für das Alter aufweisen. Eine Antikoagulation ist vor der Aufnahme unter der Bedingung zulässig, dass der Patient vor der Aufnahme entsprechend den lokalen Richtlinien für die klinische Praxis oder der zugelassenen Produktkennzeichnung ausreichend antikoaguliert ist.

16. Die Patienten müssen innerhalb von 2 Wochen vor der Aufnahme eine zufriedenstellende Leberfunktion haben:

    • AST ≤ 3x institutioneller ULN für das Alter
    • ALT ≤ 3x institutioneller ULN für das Alter
    • Gesamtbilirubin ≤ 1,5-facher institutioneller ULN für das Alter

17. Die Patienten müssen zufriedenstellende Nierenparameter haben und die folgenden Kriterien innerhalb von 2 Wochen vor der Aufnahme erfüllen:

    • Das Serumkreatinin muss für das Alter ≤ 1,5 x ULN sein. Wenn das Serumkreatinin > 1,5 × ULN ist, muss die glomeruläre Filtrationsrate (entweder geschätzt oder formal) > 90 ml/min/1,73 sein m2, für den einzuschreibenden Patienten.
    • Fehlen einer klinisch signifikanten Proteinurie, definiert durch Screening des frühen Morgenurins (Urinprotein < 1 g/l und/oder Albumin/Kreatinin-Verhältnis < 1,0 (mg/mmol)). Wenn das Protein im Urin ≥ 1 g/l ist, sollte das Urin-Protein-Kreatinin (UPC)-Verhältnis berechnet werden. Wenn das UPC-Verhältnis > 0,5 ist, sollte Protein im 24-Stunden-Urin gewonnen werden und der Wert sollte < 1000 mg/24 Stunden für die Patientenaufnahme betragen. Hinweis: Das UPC-Verhältnis von Spoturin ist eine Schätzung der Proteinausscheidung im 24-Stunden-Urin – ein UPC-Verhältnis von 1 entspricht ungefähr einem 24-Stunden-Urinprotein von 1 g. Das UPC-Verhältnis wird mit einer der folgenden Formeln berechnet:

[Urinprotein]/[Urinkreatinin] – wenn sowohl Protein als auch Kreatinin in mg/dl angegeben sind oder [(Urinprotein) x 0,088]/[Urinkreatinin] – wenn Urinkreatinin in mmol/l angegeben ist

Einschlusskriterien für korrelative Studien zur Lebensqualität (optional):

1. Alter ≥ 3 und < 18 Jahre.
2. Englisch- oder spanischsprachig.
3. Keine bekannte Vorgeschichte einer signifikanten neurologischen Entwicklungsstörung vor der Diagnose von LGG (z. B. Down-Syndrom, Fragiles X, Williams-Syndrom, geistige Behinderung). Patienten mit NF1 sind nicht ausgeschlossen.
4. Keine signifikante motorische oder sensorische Beeinträchtigung, die die Computernutzung und Wahrnehmung der visuellen und auditiven Testreize verhindern würde.

Ausschlusskriterien:

1. Kinder unter 6 Monaten.
2. Schwangere oder stillende Frauen.
3. Verwendung eines Prüfpräparats, systemischer, zielgerichteter oder Immuntherapie vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
4. Jede Blutungsdiathese oder signifikante Koagulopathie mit Blutungsrisiko (d. h. ohne therapeutische Antikoagulation).
5. Patienten mit Anzeichen einer neuen symptomatischen ZNS-Blutung (> Grad I) im Ausgangs-MRT.
6. Jede signifikante Herz-Kreislauf-Erkrankung, z. Aortenaneurysma, das eine chirurgische Reparatur erfordert, oder kürzlich aufgetretene arterielle Thrombose, CVAs, transitorische ischämische Attacken (TIAs) und systemische Hypertonie (d. h. ein systolischer und diastolischer Blutdruck ≥ 95. Perzentil für Alter, Geschlecht), Vorgeschichte einer hypertensiven Krise oder hypertensiven Enzephalopathie oder Schlaganfall, unkontrollierte Herzrhythmusstörungen innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung .
7. Jede frühere venöse Thromboembolie Grad 3 oder höher (NCI CTCAE v. 4.03).
8. Vorgeschichte von Bauchfistel, GI-Perforation, intraabdominellem Abszess oder aktiver GI-Blutung innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Studienbehandlung.
9. Ungelöste Infektion.
10. Ein aktives Magen- oder Zwölffingerdarmgeschwür.
11. Größerer chirurgischer Eingriff (siehe Tabelle 3 Abschnitt 6.1.7), Gehirnoperation, offene Biopsie oder signifikante traumatische Verletzung innerhalb von 28 Tagen vor der Einschreibung oder die Erwartung der Notwendigkeit einer größeren (elektiven) Operation im Verlauf der Studienbehandlung.
12. Operatives Zwischenverfahren (siehe Tabelle 3 Abschnitt 6.1.7) innerhalb von 2 Wochen nach Anmeldung.
13. Kleinere chirurgische Eingriffe (siehe Tabelle 3 Abschnitt 6.1.7) innerhalb von 3 Tagen vor Beginn der Behandlung (einschließlich der Anlage einer zentralen Linie, einschließlich PICC-Linie). Das Einsetzen eines Port-a-Cath erfordert ein 7-tägiges Intervall vor Beginn der Behandlung.
14. Nicht heilende Operationswunde.
15. Ein Knochenbruch, der nicht zufriedenstellend verheilt ist.

16. Gleichzeitige Anwendung von:

    • Aspirin (> 325 mg/Tag) innerhalb von 10 Tagen nach Einschreibung
    • Clopidogrel (> 75 mg/Tag) innerhalb von 10 Tagen nach Einschreibung
    • Verwendung von therapeutischen oralen oder parenteralen Antikoagulanzien oder Thrombolytika zu therapeutischen Zwecken mit INR und aPTT außerhalb der therapeutischen Standards gemäß den institutionellen Richtlinien innerhalb von 10 Tagen nach der ersten Dosis von Bevacizumab. Hinweis: Die Anwendung von oralen oder parenteralen Antikoagulanzien in voller Dosis ist zulässig, solange die INR oder aPTT innerhalb der therapeutischen Grenzen liegt (gemäß dem medizinischen Standard der Einrichtung) und der Patient seit mindestens zwei Jahren eine stabile Dosis von Antikoagulanzien erhält Wochen zum Zeitpunkt des Baseline-Besuchs. Die prophylaktische Anwendung von Antikoagulanzien ist erlaubt.
17. Überempfindlichkeit gegen Ovarialprodukte des Chinesischen Hamsters (CHO) oder andere rekombinante menschliche oder humanisierte Antikörper.