Vinblastina +/- Bevacizumab nei bambini con glioma non resecabile o progressivo di basso grado (LGG)

Criterio di inclusione:

1. Bambini e adolescenti di età compresa tra 6 mesi e < 18 anni con glioma di basso grado (vedere Appendice I).
2. Tutti i pazienti devono presentare tessuto tumorale (si raccomanda tessuto tumorale fresco) e avere conferma patologica di LGG e determinazione delle caratteristiche BRAF dall'Hospital for Sick Children. Saranno fatte eccezioni per i pazienti con neurofibromatosi di tipo 1 che non hanno avuto in precedenza una biopsia. I pazienti con NF1 sono eleggibili senza conferma del tessuto ma devono avere prove cliniche o radiografiche definitive di progressione del tumore o rischio di deterioramento neurologico significativo che richieda una terapia immediata. Se è disponibile un campione di tessuto per pazienti con NF1 da una precedente biopsia, è necessario sottoporlo alla revisione centrale presso l'Hospital for Sick Children. Si prega di fare riferimento al manuale di laboratorio per ulteriori dettagli.
3. I pazienti devono avere una malattia progressiva dopo l'escissione chirurgica sulla base di una chiara evidenza radiologica o clinica di progressione, o un'escissione incompleta (tumore residuo < 95% o > 1,0 cm2) con necessità di iniziare il trattamento a causa del rischio di compromissione neurologica con progressione.
4. Tutti i pazienti in studio devono avere un tumore misurabile (> 1,0 cm2 di tessuto residuo se è stata eseguita la resezione) entro 28 giorni dall'arruolamento.
5. I pazienti non devono aver ricevuto alcuna terapia precedente, inclusi chemioterapia, modificatori biologici e/o radioterapia per il tumore, ad eccezione della chirurgia.
6. Il paziente è in grado di iniziare il trattamento entro 14 giorni lavorativi dalla randomizzazione.
7. Gli adolescenti dopo la pubertà che sono sessualmente attivi accettano di utilizzare due metodi contraccettivi durante il periodo di trattamento e per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio. Fare riferimento all'Appendice V per un elenco di metodi contraccettivi accettabili.
8. Performance status Lansky > 50% per i pazienti < 16 anni di età. Karnofsky performance status > 50% per pazienti di età ≥ 16 anni.
9. I pazienti con deficit neurologici devono avere deficit stabili per almeno 1 settimana prima dell'arruolamento.
10. I pazienti che ricevono corticosteroidi devono assumere una dose stabile o decrescente per almeno 1 settimana prima dell'arruolamento.
11. Aspettativa di vita > 2 mesi al momento dell'iscrizione.
12. I genitori/tutori devono fornire il consenso informato scritto e accettare che loro (e il paziente) rispetteranno il protocollo dello studio.
13. Assenso scritto del paziente secondo le linee guida istituzionali.

14. I pazienti devono avere un'adeguata funzionalità del midollo osseo entro 2 settimane prima dell'arruolamento:

    • Emoglobina ≥ 10 g/dL (può essere supportata)
    • Conta dei neutrofili ≥ 1,0 × 109/L
    • Conta piastrinica ≥ 100 × 109/L (indipendente dalle trasfusioni)
15. I pazienti che non assumono una dose terapeutica di un anticoagulante devono avere un INR ≤ 1,5 e un aPTT ≤ 1,5 volte l'ULN istituzionale per età entro 2 settimane prima dell'arruolamento. L'anticoagulazione è consentita prima dell'arruolamento a condizione che il paziente sia, secondo le linee guida di pratica clinica locale o l'etichettatura del prodotto approvata, adeguatamente anticoagulato prima dell'arruolamento.

16. I pazienti devono avere una funzionalità epatica soddisfacente entro 2 settimane prima dell'arruolamento:

    • AST ≤ 3x ULN istituzionale per età
    • ALT ≤ 3x ULN istituzionale per età
    • Bilirubina totale ≤ 1,5x ULN istituzionale per età

17. I pazienti devono avere parametri renali soddisfacenti e soddisfare i seguenti criteri entro 2 settimane prima dell'arruolamento:

    • La creatinina sierica deve essere ≤ 1,5x ULN per l'età. Se la creatinina sierica è > 1,5 × ULN, la velocità di filtrazione glomerulare (stimata o formale) deve essere >90 mL/min/1,73 m2, per il paziente da arruolare.
    • Assenza di proteinuria clinicamente significativa, come definita dallo screening delle urine del primo mattino (proteine ​​urinarie < 1 g/L e/o rapporto albumina/creatinina < 1,0 (mg/mmol)). Se le proteine ​​urinarie sono ≥ 1 g/L, è necessario calcolare il rapporto Urine Protein Creatinine (UPC). Se il rapporto UPC > 0,5, si devono ottenere proteine ​​nelle urine delle 24 ore e il livello deve essere < 1000 mg/24 ore per l'arruolamento dei pazienti. Nota: il rapporto UPC dell'urina spot è una stima dell'escrezione di proteine ​​nelle 24 urine - un rapporto UPC di 1 è approssimativamente equivalente a una proteina nelle urine delle 24 ore di 1 g. Il rapporto UPC viene calcolato utilizzando una delle seguenti formule:

[proteine ​​urinarie]/[creatinina urinaria] - se sia le proteine ​​che la creatinina sono riportate in mg/dL o [(proteine ​​urinarie) x0,088]/[creatinina urinaria] - se la creatinina urinaria è riportata in mmol/L

Criteri di inclusione dello studio correlato sulla qualità della vita (opzionale):

1. Età ≥ 3 e < 18 anni.
2. di lingua inglese o spagnola.
3. Nessuna storia nota di un significativo disturbo dello sviluppo neurologico prima della diagnosi di LGG (ad esempio, sindrome di Down, X fragile, sindrome di William, ritardo mentale). I pazienti con NF1 non sono esclusi.
4. Nessuna compromissione motoria o sensoriale significativa che impedirebbe l'uso del computer e la percezione degli stimoli del test visivo e uditivo.

Criteri di esclusione:

1. Bambini sotto i 6 mesi di età.
2. Donne in gravidanza o in allattamento.
3. Uso di qualsiasi agente sperimentale, sistemico, mirato o immunoterapico prima della prima dose del trattamento in studio.
4. Qualsiasi diatesi emorragica o coagulopatia significativa a rischio di sanguinamento (cioè in assenza di terapia anticoagulante).
5. Pazienti con evidenza di nuova emorragia sintomatica del SNC (> grado I) alla RM basale.
6. Qualsiasi malattia cardiovascolare significativa, ad es. aneurisma aortico che richiede riparazione chirurgica o trombosi arteriosa recente, CVA, attacchi ischemici transitori (TIA) e ipertensione sistemica (ossia, pressione arteriosa sistolica e diastolica ≥ 95° percentile per età, sesso), precedente storia di crisi ipertensive o encefalopatia ipertensiva o ictus, aritmia cardiaca incontrollata entro 6 mesi prima dell'arruolamento.
7. Qualsiasi precedente tromboembolia venosa di grado 3 o superiore (NCI CTCAE v. 4.03).
8. Storia di fistola addominale, perforazione gastrointestinale, ascesso intra-addominale o sanguinamento gastrointestinale attivo nei 6 mesi precedenti il ​​primo trattamento in studio.
9. Infezione irrisolta.
10. Un'ulcera peptica o duodenale attiva.
11. Interventi di chirurgia maggiore (vedere Tabella 3 sezione 6.1.7), chirurgia cerebrale, biopsia aperta o lesione traumatica significativa entro 28 giorni prima dell'arruolamento o l'anticipazione della necessità di un intervento chirurgico maggiore (elettivo) durante il corso del trattamento in studio.
12. Procedura chirurgica intermedia (vedere Tabella 3 sezione 6.1.7) entro 2 settimane dall'iscrizione.
13. Interventi chirurgici minori (vedere Tabella 3 sezione 6.1.7) entro 3 giorni prima dell'inizio del trattamento (compreso il posizionamento di una linea centrale, compresa la linea PICC). L'inserimento di un port-a-cath richiederà un intervallo di 7 giorni prima dell'inizio del trattamento.
14. Ferita chirurgica non cicatrizzante.
15. Una frattura ossea che non è guarita in modo soddisfacente.

16. Uso concomitante di quanto segue:

    • Aspirina (> 325 mg/giorno) entro 10 giorni dall'arruolamento
    • Clopidogrel (> 75 mg/giorno) entro 10 giorni dall'arruolamento
    • Uso di anticoagulanti terapeutici orali o parenterali o agenti trombolitici a scopo terapeutico con INR e aPTT al di fuori degli standard terapeutici secondo le linee guida istituzionali entro 10 giorni dalla prima dose di Bevacizumab. Nota: l'uso di anticoagulanti orali o parenterali a dose piena è consentito purché l'INR o l'aPTT rientri nei limiti terapeutici (secondo lo standard medico dell'istituto) e il paziente abbia assunto una dose stabile di anticoagulanti per almeno due settimane al momento della visita di riferimento. È consentito l'uso profilattico di anticoagulanti.
17. Ipersensibilità ai prodotti a base di cellule ovariche di criceto cinese (CHO) o ad altri anticorpi umani o umanizzati ricombinanti.