Winblastyna +/- bewacyzumab u dzieci z nieoperacyjnym lub postępującym glejakiem niskiego stopnia (LGG)

Kryteria przyjęcia:

1. Dzieci i młodzież w wieku od 6 miesięcy do < 18 lat z glejakiem niskiego stopnia (patrz Aneks I).
2. Wszyscy pacjenci muszą dostarczyć tkankę guza (zaleca się świeżą tkankę guza) oraz mieć patologiczne potwierdzenie LGG i oznaczenie BRAF ze Szpitala dla Chorych Dzieci. Wyjątki będą dotyczyć pacjentów z nerwiakowłókniakowatością typu 1, którzy nie mieli wcześniej biopsji. Pacjenci z NF1 kwalifikują się bez potwierdzenia tkankowego, ale muszą mieć ostateczne kliniczne lub radiologiczne dowody na progresję guza lub ryzyko znacznego pogorszenia stanu neurologicznego wymagającego natychmiastowej terapii. Jeśli próbka tkanki dla pacjentów z NF1 jest dostępna z poprzedniej biopsji, należy ją przesłać do Centralnej Przeglądu w Szpitalu dla Chorych Dzieci. Więcej informacji można znaleźć w podręczniku laboratoryjnym.
3. Pacjenci muszą mieć progresję choroby po chirurgicznym wycięciu w oparciu o wyraźne radiologiczne lub kliniczne dowody progresji lub po niecałkowitym wycięciu (< 95% lub > 1,0 cm2 pozostałości guza) z koniecznością rozpoczęcia leczenia ze względu na ryzyko zaburzeń neurologicznych wraz z progresją.
4. Wszyscy pacjenci biorący udział w badaniu muszą mieć mierzalny guz (>1,0 cm2 pozostałej tkanki, jeśli wykonano resekcję) w ciągu 28 dni od włączenia.
5. Pacjenci nie mogli wcześniej otrzymywać żadnej terapii obejmującej chemioterapię, modyfikatory biologiczne i/lub radioterapię guza, z wyjątkiem zabiegu chirurgicznego.
6. Pacjent może rozpocząć leczenie w ciągu 14 dni roboczych po randomizacji.
7. Aktywne seksualnie nastolatki po okresie dojrzewania zgadzają się na stosowanie dwóch metod antykoncepcji w okresie leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Proszę zapoznać się z Załącznikiem V, aby zapoznać się z listą dopuszczalnych metod antykoncepcji.
8. Stan sprawności Lansky'ego > 50% dla pacjentów w wieku < 16 lat. Stan sprawności Karnofsky'ego > 50% dla pacjentów w wieku ≥ 16 lat.
9. Pacjenci z deficytami neurologicznymi muszą wykazywać stabilne deficyty przez co najmniej 1 tydzień przed włączeniem do badania.
10. Pacjenci otrzymujący kortykosteroidy muszą przyjmować stabilną lub zmniejszającą się dawkę przez co najmniej 1 tydzień przed włączeniem do badania.
11. Oczekiwana długość życia > 2 miesiące w momencie rejestracji.
12. Rodzice/opiekunowie muszą wyrazić pisemną świadomą zgodę i zgodzić się, że oni (i pacjent) będą przestrzegać protokołu badania.
13. Pisemna zgoda pacjenta zgodnie z wytycznymi instytucji.

14. Pacjenci muszą mieć odpowiednią czynność szpiku kostnego w ciągu 2 tygodni przed włączeniem:

    • Hemoglobina ≥ 10 g/dL (może być wspierana)
    • Liczba neutrofili ≥ 1,0 × 109/l
    • Liczba płytek krwi ≥ 100 × 109/l (niezależna od transfuzji)
15. Pacjenci nieotrzymujący terapeutycznej dawki antykoagulantu muszą mieć INR ≤ 1,5 i aPTT ≤ 1,5-krotność ULN w placówce dla wieku w ciągu 2 tygodni przed włączeniem. Leczenie przeciwzakrzepowe jest dozwolone przed włączeniem do badania, pod warunkiem że pacjent jest odpowiednio poddany leczeniu przeciwzakrzepowemu zgodnie z lokalnymi wytycznymi dotyczącymi praktyki klinicznej lub zatwierdzonymi etykietami produktu.

16. Pacjenci muszą mieć zadowalającą czynność wątroby w ciągu 2 tygodni przed włączeniem:

    • AspAT ≤ 3x ULN w placówce dla wieku
    • AlAT ≤ 3x ULN w placówce dla wieku
    • Bilirubina całkowita ≤ 1,5x ULN w placówce dla wieku

17. Pacjenci muszą mieć zadowalające parametry nerkowe i spełniać następujące kryteria w ciągu 2 tygodni przed włączeniem do badania:

    • Stężenie kreatyniny w surowicy musi być ≤ 1,5x GGN dla wieku. Jeśli stężenie kreatyniny w surowicy jest > 1,5 × GGN, współczynnik przesączania kłębuszkowego (oszacowany lub formalny) musi wynosić > 90 ml/min/1,73 m2, dla pacjenta do zapisania.
    • Brak klinicznie istotnego białkomoczu, stwierdzonego na podstawie badania przesiewowego moczu wcześnie rano (białko w moczu < 1 g/l i/lub stosunek albumina/kreatynina < 1,0 (mg/mmol)). Jeśli białko w moczu ≥ 1 g/l, należy obliczyć stosunek białka do kreatyniny w moczu (UPC). Jeśli wskaźnik UPC > 0,5, należy uzyskać białko w 24-godzinnym moczu, a jego poziom powinien wynosić < 1000 mg/24 godziny do włączenia pacjentów. Uwaga: Współczynnik UPC w moczu punktowym jest oszacowaniem 24-godzinnego wydalania białka z moczem – współczynnik UPC wynoszący 1 odpowiada w przybliżeniu 24-godzinnemu wydalaniu białka w moczu wynoszącemu 1 g. Współczynnik UPC oblicza się za pomocą jednego z poniższych wzorów:

[białko w moczu]/[kreatynina w moczu] - jeśli zarówno białko, jak i kreatynina są podane w mg/dl lub [(białko w moczu) x0,088]/[kreatynina w moczu] - jeśli kreatynina w moczu jest wyrażona w mmol/l

Kryteria włączenia do badania korelacyjnego dotyczącego jakości życia (opcjonalnie):

1. Wiek ≥ 3 i < 18 lat.
2. mówiący po angielsku lub hiszpańsku.
3. Brak znanej historii istotnych zaburzeń neurorozwojowych przed rozpoznaniem LGG (np. zespół Downa, zespół łamliwego chromosomu X, zespół Williama, upośledzenie umysłowe). Pacjenci z NF1 nie są wykluczeni.
4. Brak istotnego upośledzenia motorycznego lub czuciowego, które uniemożliwiałoby korzystanie z komputera i postrzeganie wzrokowych i słuchowych bodźców testowych.

Kryteria wyłączenia:

1. Dzieci poniżej 6 miesiąca życia.
2. Samice w ciąży lub karmiące.
3. Zastosowanie dowolnego badanego środka, terapii ogólnoustrojowej, celowanej lub immunoterapii przed pierwszą dawką badanego leku.
4. Jakakolwiek skaza krwotoczna lub znaczna koagulopatia z ryzykiem krwawienia (tj. przy braku terapeutycznego leczenia przeciwkrzepliwego).
5. Pacjenci z potwierdzonym nowym objawowym krwotokiem do OUN (> stopnia I) w wyjściowym obrazie MRI.
6. Każda istotna choroba układu krążenia, np. tętniak aorty wymagający naprawy chirurgicznej lub niedawna zakrzepica tętnicza, CVA, przemijające napady niedokrwienne (TIA) i nadciśnienie układowe (tj. ciśnienie skurczowe i rozkurczowe ≥ 95 percentyla dla wieku i płci), wcześniejszy przełom nadciśnieniowy lub encefalopatia nadciśnieniowa lub udar mózgu w wywiadzie, niekontrolowane zaburzenia rytmu serca w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania.
7. Jakakolwiek wcześniejsza żylna choroba zakrzepowo-zatorowa stopnia 3. lub wyższego (NCI CTCAE wersja 4.03).
8. Historia przetoki brzusznej, perforacji przewodu pokarmowego, ropnia w jamie brzusznej lub aktywnego krwawienia z przewodu pokarmowego w ciągu 6 miesięcy przed pierwszym badanym leczeniem.
9. Nierozwiązana infekcja.
10. Czynna choroba wrzodowa żołądka lub dwunastnicy.
11. Poważny zabieg chirurgiczny (patrz Tabela 3 punkt 6.1.7), operacja mózgu, otwarta biopsja lub znaczny uraz urazowy w ciągu 28 dni przed włączeniem lub przewidywanie konieczności przeprowadzenia poważnej (planowej) operacji w trakcie leczenia w ramach badania.
12. Pośredni zabieg chirurgiczny (patrz Tabela 3, punkt 6.1.7) w ciągu 2 tygodni od rejestracji.
13. Drobne zabiegi chirurgiczne (patrz Tabela 3, punkt 6.1.7) w ciągu 3 dni przed rozpoczęciem leczenia (łącznie z założeniem wkłucia centralnego, w tym wkłucia PICC). Założenie cewnika port-a-cath wymaga 7-dniowej przerwy przed rozpoczęciem leczenia.
14. Nie gojąca się rana chirurgiczna.
15. Złamanie kości, które nie zostało zagojone w zadowalający sposób.

16. Jednoczesne stosowanie:

    • Aspiryna (> 325 mg/dzień) w ciągu 10 dni od rejestracji
    • Klopidogrel (> 75 mg/dobę) w ciągu 10 dni od włączenia
    • Stosowanie terapeutycznych doustnych lub pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych lub leków trombolitycznych w celach terapeutycznych z wartościami INR i aPTT wykraczającymi poza standardy terapeutyczne zgodnie z wytycznymi instytucji w ciągu 10 dni od podania pierwszej dawki bewacyzumabu. Uwaga: Stosowanie pełnej dawki antykoagulantów doustnych lub pozajelitowych jest dozwolone, o ile INR lub aPTT mieści się w granicach terapeutycznych (zgodnie ze standardami medycznymi instytucji), a pacjent przyjmuje leki przeciwzakrzepowe w stałej dawce przez co najmniej dwa tygodni w czasie wizyty bazowej. Dozwolone jest profilaktyczne stosowanie leków przeciwzakrzepowych.
17. Nadwrażliwość na produkty z komórek jajnika chomika chińskiego (CHO) lub inne rekombinowane ludzkie lub humanizowane przeciwciała.