Винбластин +/- бевацизумаб у детей с неоперабельной или прогрессирующей глиомой низкой степени злокачественности (LGG)

Критерии включения:

1. Дети и подростки в возрасте от 6 месяцев до < 18 лет с глиомой низкой степени злокачественности (см. Приложение I).
2. Все пациенты должны представить опухолевые ткани (рекомендуется свежие опухолевые ткани) и иметь патологическое подтверждение LGG и определение характеристик BRAF из больницы для больных детей. Исключения будут сделаны для пациентов с нейрофиброматозом 1 типа, которым ранее не делали биопсию. Пациенты с NF1 подходят без тканевого подтверждения, но должны иметь четкие клинические или рентгенологические доказательства прогрессирования опухоли или риска значительного неврологического ухудшения, требующего немедленной терапии. Если образец ткани для пациентов с NF1 доступен из предыдущей биопсии, его необходимо представить для центральной проверки в больнице для больных детей. Пожалуйста, обратитесь к лабораторному руководству для получения дополнительной информации.
3. Пациенты должны иметь прогрессирующее заболевание после хирургического удаления на основании четких рентгенологических или клинических признаков прогрессирования или неполного удаления (< 95% или > 1,0 см2 остаточной опухоли) с необходимостью начать лечение из-за риска неврологических нарушений при прогрессировании.
4. Все пациенты, участвующие в исследовании, должны иметь поддающуюся измерению опухоль (>1,0 см2 остаточной ткани, если была выполнена резекция) в течение 28 дней после включения.
5. Пациенты не должны получать предшествующую терапию, включая химиотерапию, биологические модификаторы и/или лучевую терапию опухоли, за исключением хирургического вмешательства.
6. Пациент может начать лечение в течение 14 рабочих дней после рандомизации.
7. Постпубертатные подростки, ведущие активную половую жизнь, соглашаются использовать два метода контрацепции в период лечения и в течение как минимум 6 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата. Пожалуйста, обратитесь к Приложению V за списком допустимых методов контрацепции.
8. Общий статус по Лански > 50% для пациентов младше 16 лет. Функциональный статус Карновского > 50% для пациентов ≥ 16 лет.
9. Пациенты с неврологическим дефицитом должны иметь стабильный дефицит в течение как минимум 1 недели до включения в исследование.
10. Пациенты, получающие кортикостероиды, должны получать стабильную или снижающуюся дозу в течение как минимум 1 недели до включения в исследование.
11. Ожидаемая продолжительность жизни > 2 месяцев на момент регистрации.
12. Родители/опекуны должны дать письменное информированное согласие и согласиться с тем, что они (и пациент) будут соблюдать протокол исследования.
13. Письменное согласие пациента в соответствии с установленными правилами.

14. Пациенты должны иметь адекватную функцию костного мозга в течение 2 недель до включения:

    • Гемоглобин ≥ 10 г/дл (может поддерживаться)
    • Количество нейтрофилов ≥ 1,0 × 109/л
    • Количество тромбоцитов ≥ 100 × 109/л (независимо от переливания крови)
15. Пациенты, не получающие терапевтическую дозу антикоагулянта, должны иметь МНО ≤ 1,5 и АЧТВ ≤ 1,5x ВГН для учреждения в течение 2 недель до включения в исследование. Антикоагулянтная терапия разрешена до включения в исследование при условии, что пациент, в соответствии с местными рекомендациями по клинической практике или одобренной маркировкой продукта, получил адекватную антикоагулянтную терапию до включения в исследование.

16. Пациенты должны иметь удовлетворительную функцию печени в течение 2 недель до включения:

    • АСТ ≤ 3x ВГН учреждения для возраста
    • АЛТ ≤ 3-кратной ВГН учреждения для возраста
    • Общий билирубин ≤ 1,5x установленной ВГН для возраста

17. Пациенты должны иметь удовлетворительные почечные параметры и соответствовать следующим критериям в течение 2 недель до включения:

    • Креатинин сыворотки должен быть ≤ 1,5x ULN для возраста. Если креатинин сыворотки > 1,5 × ВГН, скорость клубочковой фильтрации (расчетная или формальная) должна быть > 90 мл/мин/1,73. м2, для записи пациента.
    • Отсутствие клинически значимой протеинурии, определяемой при скрининге утренней мочи (белок в моче < 1 г/л и/или соотношение альбумин/креатинин < 1,0 (мг/ммоль)). Если белок мочи ≥ 1 г/л, то следует рассчитать коэффициент креатинина белка мочи (UPC). Если коэффициент UPC > 0,5, необходимо получить белок мочи за 24 часа, а уровень должен быть < 1000 мг/24 часа для включения пациента в исследование. Примечание. Коэффициент UPC в разовой моче представляет собой оценку экскреции белка с мочой за 24 часа — коэффициент UPC, равный 1, примерно эквивалентен 1 г белка в моче за 24 часа. Коэффициент UPC рассчитывается по одной из следующих формул:

[белок в моче]/[креатинин в моче] — если и белок, и креатинин указаны в мг/дл или [(белок в моче) x0,088]/[креатинин в моче] — если креатинин в моче представлен в ммоль/л

Критерии включения в корреляционное исследование качества жизни (необязательно):

1. Возраст ≥ 3 и < 18 лет.
2. англо- или испаноязычный.
3. Неизвестная история значительного нарушения развития нервной системы до постановки диагноза LGG (например, синдром Дауна, ломкая X, синдром Вильяма, умственная отсталость). Не исключены пациенты с NF1.
4. Отсутствие существенных двигательных или сенсорных нарушений, препятствующих использованию компьютера и восприятию визуальных и слуховых тестовых стимулов.

Критерий исключения:

1. Дети в возрасте до 6 месяцев.
2. Беременные или кормящие самки.
3. Использование любого исследуемого агента, системной, таргетной или иммунотерапии до первой дозы исследуемого препарата.
4. Любой геморрагический диатез или выраженная коагулопатия с риском кровотечения (т.е. при отсутствии терапевтической антикоагулянтной терапии).
5. Пациенты с признаками нового симптоматического кровоизлияния в ЦНС (> степени I) на исходной МРТ.
6. Любое серьезное сердечно-сосудистое заболевание, например. аневризма аорты, требующая хирургического вмешательства, или недавно перенесенный тромбоз артерий, коронарные аорты, транзиторные ишемические атаки (ТИА) и системная гипертензия (т. е. систолическое и диастолическое АД ≥ 95-го процентиля для возраста, пола), гипертонический криз или гипертоническая энцефалопатия или инсульт в анамнезе, неконтролируемая сердечная аритмия в течение 6 месяцев до включения в исследование.
7. Любая предшествующая венозная тромбоэмболия 3 степени или выше (NCI CTCAE v. 4.03).
8. Наличие в анамнезе абдоминального свища, перфорации желудочно-кишечного тракта, внутрибрюшного абсцесса или активного желудочно-кишечного кровотечения в течение 6 месяцев до первого исследуемого лечения.
9. Неразрешенная инфекция.
10. Активная пептическая язва или язва двенадцатиперстной кишки.
11. Обширное хирургическое вмешательство (см. Таблицу 3, раздел 6.1.7), операция на головном мозге, открытая биопсия или серьезное травматическое повреждение в течение 28 дней до включения в исследование или ожидание необходимости серьезного (выборочного) хирургического вмешательства в течение курса исследуемого лечения.
12. Промежуточная хирургическая процедура (см. Таблицу 3, раздел 6.1.7) в течение 2 недель после регистрации.
13. Малые хирургические вмешательства (см. Таблицу 3, раздел 6.1.7) в течение 3 дней до начала лечения (включая установку центральной линии, включая линию PICC). Для установки катетера потребуется 7-дневный интервал до начала лечения.
14. Незаживающая операционная рана.
15. Перелом кости, который не сросся удовлетворительно.

16. Одновременное использование следующего:

    • Аспирин (> 325 мг/день) в течение 10 дней после регистрации
    • Клопидогрел (> 75 мг/день) в течение 10 дней после регистрации
    • Использование терапевтических пероральных или парентеральных антикоагулянтов или тромболитиков в терапевтических целях с МНО и АЧТВ вне терапевтических стандартов в соответствии с институциональными рекомендациями в течение 10 дней после первой дозы бевацизумаба. Примечание. Использование полных доз пероральных или парентеральных антикоагулянтов разрешено, если МНО или АЧТВ находятся в терапевтических пределах (согласно медицинскому стандарту учреждения) и пациент принимал стабильную дозу антикоагулянтов в течение как минимум двух недель на момент базового визита. Допускается профилактическое применение антикоагулянтов.
17. Повышенная чувствительность к клеточным продуктам яичника китайского хомяка (CHO) или другим рекомбинантным человеческим или гуманизированным антителам.