长春碱 +/- 贝伐单抗治疗无法切除或进行性低级别胶质瘤 (LGG) 的儿童

纳入标准：

1. 患有低级别胶质瘤的 6 个月至 < 18 岁的儿童和青少年（见附录 I）。
2. 所有患者均须提交肿瘤组织（推荐新鲜肿瘤组织），并有病童医院LGG病理证实和BRAF特征测定。 先前未进行活检的 1 型神经纤维瘤病患者除外。 NF1 患者无需组织确认即可符合条件，但必须具有明确的临床或影像学证据表明肿瘤进展或存在需要立即治疗的显着神经功能恶化的风险。 如果 NF1 患者的组织样本可从先前的活检中获得，则需要将其提交给病童医院进行中央审查。 有关详细信息，请参阅实验室手册。
3. 根据明确的放射学或临床进展证据，患者必须在手术切除后出现疾病进展，或者切除不完全（< 95% 或 > 1.0 cm2 残留肿瘤），并且由于进展存在神经功能损害的风险而有必要开始治疗。
4. 所有参加研究的患者必须在入组后 28 天内有可测量的肿瘤（如果已进行切除，则残余组织 >1.0 cm2）。
5. 除手术外，患者必须未接受过任何治疗，包括化疗、生物修饰剂和/或肿瘤放射治疗。
6. 患者能够在随机分组后 14 个工作日内开始治疗。
7. 性活跃的青春期后青少年同意在治疗期间和最后一次研究药物给药后至少 6 个月内使用两种避孕方法。 有关可接受的避孕方法列表，请参阅附录 V。
8. 对于 < 16 岁的患者，Lansky 体能状态 > 50%。 对于 ≥ 16 岁的患者，Karnofsky 表现状态 > 50%。
9. 患有神经功能缺损的患者必须在入组前至少稳定 1 周。
10. 接受皮质类固醇的患者必须在入组前至少 1 周保持稳定或递减剂量。
11. 入学时的预期寿命 > 2 个月。
12. 父母/监护人必须提供书面知情同意书并同意他们（和患者）将遵守研究方案。
13. 患者根据机构指南书面同意。

14. 患者必须在入组前 2 周内具有足够的骨髓功能：

    • 血红蛋白 ≥ 10 g/dL（可能支持）
    • 中性粒细胞计数≥1.0×109/L
    • 血小板计数 ≥ 100 × 109/L（不依赖输血）
15. 未服用治疗剂量抗凝剂的患者在入组前 2 周内的 INR ≤ 1.5 和 aPTT ≤ 1.5 倍机构 ULN 的年龄。 如果患者根据当地临床实践指南或批准的产品标签在入组前充分抗凝，则允许在入组前进行抗凝。

16. 患者必须在入组前 2 周内具有令人满意的肝功能：

    • AST ≤ 3x 机构年龄 ULN
    • ALT ≤ 3x 机构年龄 ULN
    • 总胆红素 ≤ 1.5 倍的年龄机构 ULN

17. 患者必须在入组前 2 周内具有令人满意的肾脏参数并满足以下标准：

    • 血清肌酐必须≤ 1.5x ULN 适合年龄。 如果血清肌酐 > 1.5 × ULN，则肾小球滤过率（估计值或正式值）必须 >90 mL/min/1.73 m2，用于登记患者。
    • 没有临床显着蛋白尿，如清晨尿液筛查所定义（尿蛋白 < 1g/L 和/或白蛋白/肌酐比值 < 1.0 (mg/mmol)）。 如果尿蛋白≥1g/L，则应计算尿蛋白肌酐（UPC）比值。 如果 UPC 比率 > 0.5，则应获取 24 小时尿蛋白，并且该水平应为 < 1000 mg/24 小时以用于患者登记。 注意：点尿的 UPC 比率是 24 小时尿蛋白排泄的估计值 - UPC 比率为 1 大致相当于 24 小时尿蛋白 1 g。 UPC 比率使用以下公式之一计算：

[尿蛋白]/[尿肌酐] - 如果蛋白质和肌酐均以 mg/dL 或 [(尿蛋白) x0.088]/[尿肌酐] - 如果尿肌酐以 mmol/L 报告

生活质量相关研究纳入标准（可选）：

1. 年龄 ≥ 3 岁且 < 18 岁。
2. 讲英语或西班牙语。
3. 在诊断 LGG 之前没有已知的显着神经发育障碍病史（例如，唐氏综合症、脆性 X 综合征、威廉氏综合症、精神发育迟滞）。 不排除 NF1 患者。
4. 没有明显的运动或感觉障碍会妨碍计算机的使用和对视觉和听觉测试刺激的感知。

排除标准：

1. 6 个月以下的儿童。
2. 怀孕或哺乳期的女性。
3. 在研究治疗的第一剂之前使用任何研究性药物、全身性、靶向或免疫疗法。
4. 有出血风险的任何出血素质或明显的凝血病（即在没有治疗性抗凝的情况下）。
5. 在基线 MRI 上有新的症状性 CNS 出血证据（> I 级）的患者。
6. 任何严重的心血管疾病，例如 需要手术修复的主动脉瘤或近期动脉血栓形成、CVA、短暂性脑缺血发作 (TIA) 和全身性高血压（即收缩压和舒张压≥年龄、性别的第 95 个百分位数）、既往有高血压危象或高血压性脑病或中风病史，入组前 6 个月内出现不受控制的心律失常。
7. 任何先前的 3 级或更高级别的静脉血栓栓塞症（NCI CTCAE v. 4.03）。
8. 首次研究治疗前 6 个月内有腹瘘、胃肠道穿孔、腹腔内脓肿或活动性胃肠道出血的病史。
9. 未解决的感染。
10. 活动性消化性或十二指肠溃疡。
11. 主要外科手术（见表 3 第 6.1.7 节）， 在入组前 28 天内进行过脑部手术、开放式活检或重大外伤，或预计在研究治疗期间需要进行重大（选择性）手术。
12. 中间手术程序（见表 3 第 6.1.7 节） 入学后2周内。
13. 小手术（见表 3 第 6.1.7 节） 治疗开始前 3 天内（包括放置中心导管，包括 PICC 导管）。 插入导管端口需要在治疗开始前间隔 7 天。
14. 不愈合的手术伤口。
15. 尚未完全愈合的骨折。

16. 同时使用以下药物：

    • 入组后 10 天内服用阿司匹林（> 325 毫克/天）
    • 入组后 10 天内服用氯吡格雷（> 75 毫克/天）
    • 根据机构指南，在首次服用贝伐单抗后 10 天内，出于治疗目的使用治疗性口服或肠胃外抗凝剂或溶栓剂，INR 和 aPTT 超出治疗标准。 注意：只要 INR 或 aPTT 在治疗范围内（根据该机构的医疗标准）并且患者已经服用稳定剂量的抗凝剂至少 2 个月，就允许使用全剂量口服或肠胃外抗凝剂基线访问时的几周。 允许预防性使用抗凝剂。
17. 对中国仓鼠卵巢 (CHO) 细胞产品或其他重组人或人源化抗体过敏。