Vinblastin +/- Bevacizumab hos barn med inoperabelt eller progressivt låggradigt gliom (LGG)

Inklusionskriterier:

1. Barn och ungdomar i åldern 6 månader till < 18 år med låggradigt gliom (se bilaga I).
2. Alla patienter måste lämna in tumörvävnad (färsk tumörvävnad rekommenderas) och ha patologisk bekräftelse på LGG och bestämning av BRAF-egenskaper från Sjukhuset för sjuka barn. Undantag kommer att göras för patienter med neurofibromatos typ 1 som inte tidigare gjort biopsi. NF1-patienter är berättigade utan vävnadsbekräftelse men måste ha definitiva kliniska eller radiografiska bevis på tumörprogression eller risk för betydande neurologisk försämring som kräver omedelbar behandling. Om ett vävnadsprov för NF1-patienter finns tillgängligt från en tidigare biopsi krävs att det lämnas in för central granskning på Sjukhuset för sjuka barn. Se labmanualen för ytterligare information.
3. Patienter måste ha progressiv sjukdom efter kirurgisk excision baserat på tydliga radiologiska eller kliniska tecken på progression, eller en ofullständig excision (< 95 % eller > 1,0 cm2 kvarvarande tumör) med nödvändighet för att påbörja behandling på grund av risk för neurologisk funktionsnedsättning med progression.
4. Alla patienter i studien måste ha mätbar tumör (>1,0 cm2 kvarvarande vävnad om resektion har utförts) inom 28 dagar efter inskrivningen.
5. Patienter får inte ha fått någon tidigare behandling inklusive kemoterapi, biologiska modifierare och/eller strålbehandling för tumören med undantag för operation.
6. Patienten kan påbörja behandlingen inom 14 arbetsdagar efter randomisering.
7. Tonåringar efter puberteten som är sexuellt aktiva samtycker till att använda två preventivmetoder under behandlingsperioden och i minst 6 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet. Se bilaga V för en lista över acceptabla preventivmedel.
8. Lansky prestationsstatus > 50 % för patienter < 16 år. Karnofsky prestationsstatus > 50 % för patienter ≥ 16 år.
9. Patienter med neurologiska störningar måste ha underskott som är stabila i minst 1 vecka före inskrivning.
10. Patienter som får kortikosteroider måste ha en stabil eller minskande dos i minst 1 vecka före inskrivning.
11. Förväntad livslängd > 2 månader vid inskrivningstillfället.
12. Föräldrar/vårdnadshavare måste ge skriftligt informerat samtycke och samtycka till att de (och patienten) kommer att följa studieprotokollet.
13. Skriftligt samtycke av patient enligt institutionens riktlinjer.

14. Patienter måste ha adekvat benmärgsfunktion inom 2 veckor före inskrivning:

    • Hemoglobin ≥ 10 g/dL (kan stödjas)
    • Neutrofilantal ≥ 1,0 × 109/L
    • Trombocytantal ≥ 100 × 109/L (transfusionsoberoende)
15. Patienter som inte får en terapeutisk dos av ett antikoagulant måste ha en INR ≤ 1,5 och en aPTT ≤ 1,5x institutionell ULN för ålder inom 2 veckor före inskrivning. Antikoagulering är tillåten före inskrivningen under förutsättning att patienten, enligt lokala riktlinjer för klinisk praxis eller godkänd produktmärkning, är tillräckligt antikoagulerad före inskrivningen.

16. Patienter måste ha tillfredsställande leverfunktion inom 2 veckor före inskrivning:

    • AST ≤ 3x institutionell ULN för ålder
    • ALT ≤ 3x institutionell ULN för ålder
    • Totalt bilirubin ≤ 1,5x institutionell ULN för ålder

17. Patienterna måste ha tillfredsställande njurparametrar och uppfylla följande kriterier inom 2 veckor före inskrivning:

    • Serumkreatinin måste vara ≤ 1,5x ULN för ålder. Om serumkreatininet är > 1,5 × ULN måste den glomerulära filtrationshastigheten (antingen uppskattad eller formell) vara >90 ml/min/1,73 m2, för att patienten ska skrivas in.
    • Frånvaro av kliniskt signifikant proteinuri, definierad genom screening av urinen tidigt på morgonen (urinprotein < 1 g/L och/eller albumin/kreatininförhållande < 1,0 (mg/mmol)). Om urinprotein ≥ 1g/L, då Urine Protein Creatinine (UPC) ratio bör beräknas. Om UPC-kvoten > 0,5, bör 24-timmars urinprotein erhållas och nivån bör vara < 1000 mg/24 timmar för patientinskrivning. Obs: UPC-förhållandet för punkturin är en uppskattning av proteinutsöndringen i 24 urin - ett UPC-förhållande på 1 motsvarar ungefär ett 24-timmars urinprotein på 1 g. UPC-förhållandet beräknas med en av följande formler:

[urinprotein]/[urinkreatinin] - om både protein och kreatinin rapporteras i mg/dL eller [(urinprotein) x0,088]/[urinkreatinin] - om urinkreatinin rapporteras i mmol/L

Inklusionskriterier för livskvalitet Korrelativ studie (valfritt):

1. Ålder ≥ 3 och < 18 år.
2. Engelsk- eller spansktalande.
3. Ingen känd historia av en signifikant neuroutvecklingsstörning före diagnosen LGG (t.ex. Downs syndrom, Fragilt X, Williams syndrom, mental retardation). Patienter med NF1 är inte uteslutna.
4. Ingen betydande motorisk eller sensorisk funktionsnedsättning som skulle förhindra datoranvändning och uppfattning av de visuella och auditiva teststimulierna.

Exklusions kriterier:

1. Barn under 6 månaders ålder.
2. Dräktiga eller ammande honor.
3. Användning av något försöksmedel, systemiskt, målinriktat eller immunterapi före den första dosen av studiebehandlingen.
4. Varje blödningsdiates eller signifikant koagulopati med risk för blödning (dvs i frånvaro av terapeutisk antikoagulering).
5. Patienter med tecken på ny symtomatisk CNS-blödning (> grad I) på baslinje-MRT.
6. Någon betydande hjärt-kärlsjukdom, t.ex. aortaaneurysm som kräver kirurgisk reparation eller nyligen genomförd arteriell trombos, CVA, transienta ischemiska attacker (TIA) och systemisk hypertoni (d.v.s. en systolisk och diastolisk BP ≥ 95:e percentilen för ålder, kön), tidigare hypertensiv kris eller hypertensiv encefalopati eller stroke, okontrollerad hjärtarytmi inom 6 månader före inskrivningen.
7. Eventuell tidigare venös tromboembolism Grad 3 eller högre (NCI CTCAE v. 4.03).
8. Anamnes på bukfistel, GI-perforation, intraabdominal abscess eller aktiv GI-blödning inom 6 månader före den första studiebehandlingen.
9. Olöst infektion.
10. Ett aktivt magsår eller duodenalsår.
11. Större kirurgiska ingrepp (se tabell 3 avsnitt 6.1.7), hjärnkirurgi, öppen biopsi eller betydande traumatisk skada inom 28 dagar före inskrivning eller förväntan om behovet av större (elektiv) operation under studiebehandlingens gång.
12. Mellanliggande kirurgiskt ingrepp (se Tabell 3 avsnitt 6.1.7) inom 2 veckor efter registreringen.
13. Mindre kirurgiska ingrepp (se Tabell 3 avsnitt 6.1.7) inom 3 dagar före behandlingsstart (inklusive placering av en central linje, inklusive PICC-linje). Insättning av en port-a-cath kommer att kräva ett 7-dagarsintervall innan behandlingen påbörjas.
14. Icke läkande operationssår.
15. En benfraktur som inte har läkt tillfredsställande.

16. Samtidig användning av följande:

    • Aspirin (> 325 mg/dag) inom 10 dagar efter inskrivning
    • Clopidogrel (> 75 mg/dag) inom 10 dagar efter inskrivning
    • Användning av terapeutiska orala eller parenterala antikoagulantia eller trombolytiska medel för terapeutiska ändamål med INR och aPTT utanför terapeutiska standarder enligt institutionella riktlinjer inom 10 dagar efter första dosen av Bevacizumab. Obs: Användning av fulldos orala eller parenterala antikoagulantia är tillåten så länge som INR eller aPTT är inom terapeutiska gränser (enligt institutionens medicinska standard) och patienten har varit på en stabil dos av antikoagulantia i minst två veckor vid tidpunkten för baslinjebesöket. Profylaktisk användning av antikoagulantia är tillåten.
17. Överkänslighet mot äggstocksprodukter från kinesisk hamster (CHO) eller andra rekombinanta humana eller humaniserade antikroppar.