Vinblastin +/- bevacizumab u dětí s neresekovatelným nebo progresivním gliomem nízkého stupně (LGG)

Kritéria pro zařazení:

1. Děti a dospívající ve věku od 6 měsíců do < 18 let s gliomem nízkého stupně (viz Příloha I).
2. Všichni pacienti musí předložit nádorovou tkáň (doporučuje se čerstvá nádorová tkáň) a mít patologické potvrzení LGG a stanovení charakteristik BRAF z Nemocnice pro nemocné děti. Výjimkou budou pacienti s neurofibromatózou typu 1, kteří dosud neprovedli biopsii. Pacienti s NF1 jsou způsobilí bez potvrzení tkáně, ale musí mít definitivní klinický nebo radiografický důkaz progrese nádoru nebo rizika významného neurologického zhoršení vyžadujícího okamžitou léčbu. Pokud je k dispozici vzorek tkáně pro pacienty s NF1 z předchozí biopsie, je nutné jej odeslat k centrální kontrole v Nemocnici pro nemocné děti. Další podrobnosti naleznete v laboratorní příručce.
3. Pacienti musí mít progresivní onemocnění po chirurgické excizi na základě jasného radiologického nebo klinického důkazu progrese nebo neúplnou excizi (< 95 % nebo > 1,0 cm2 reziduálního tumoru) s nutností zahájit léčbu kvůli riziku neurologického postižení s progresí.
4. Všichni pacienti ve studii musí mít měřitelný nádor (>1,0 cm2 reziduální tkáně, pokud byla provedena resekce) do 28 dnů od zařazení.
5. Pacienti nesměli podstoupit žádnou předchozí terapii včetně chemoterapie, biologických modifikátorů a/nebo radiační léčby nádoru s výjimkou chirurgického zákroku.
6. Pacient je schopen zahájit léčbu do 14 pracovních dnů po randomizaci.
7. Postpubertální teenageři, kteří jsou sexuálně aktivní, souhlasí s používáním dvou metod antikoncepce během léčebného období a po dobu nejméně 6 měsíců po poslední dávce studovaného léku. Seznam přijatelných metod antikoncepce naleznete v příloze V.
8. Lansky výkonnostní stav > 50 % pro pacienty < 16 let. Karnofského výkonnostní stav > 50 % u pacientů ve věku ≥ 16 let.
9. Pacienti s neurologickým deficitem musí mít deficity, které jsou stabilní minimálně 1 týden před zařazením.
10. Pacienti užívající kortikosteroidy musí být na stabilní nebo snižující se dávce alespoň 1 týden před zařazením do studie.
11. Očekávaná délka života > 2 měsíce v době zápisu.
12. Rodiče/zákonní zástupci musí poskytnout písemný informovaný souhlas a souhlasit s tím, že oni (a pacient) budou dodržovat protokol studie.
13. Písemný souhlas pacienta podle směrnic ústavu.

14. Pacienti musí mít adekvátní funkci kostní dřeně do 2 týdnů před zařazením:

    • Hemoglobin ≥ 10 g/dl (může být podporováno)
    • Počet neutrofilů ≥ 1,0 × 109/l
    • Počet krevních destiček ≥ 100 × 109/l (nezávislý na transfuzi)
15. Pacienti, kteří nedostávají terapeutickou dávku antikoagulancia, musí mít INR ≤ 1,5 a aPTT ≤ 1,5x institucionální ULN pro věk do 2 týdnů před zařazením. Před zařazením do studie je povolena antikoagulace za podmínky, že pacient je podle místních pokynů pro klinickou praxi nebo schváleného označení produktu před zařazením dostatečně antikoagulován.

16. Pacienti musí mít uspokojivou funkci jater do 2 týdnů před zařazením:

    • AST ≤ 3x ústavní ULN pro věk
    • ALT ≤ 3x ústavní ULN pro věk
    • Celkový bilirubin ≤ 1,5x ústavní ULN pro věk

17. Pacienti musí mít uspokojivé renální parametry a splňovat následující kritéria během 2 týdnů před zařazením do studie:

    • Sérový kreatinin musí být ≤ 1,5x ULN pro daný věk. Pokud je sérový kreatinin > 1,5 × ULN, musí být rychlost glomerulární filtrace (buď odhadovaná nebo formální) > 90 ml/min/1,73 m2, pro pacienta, který má být zapsán.
    • Absence klinicky významné proteinurie, jak je definována screeningem časně ranní moči (protein v moči < 1 g/l a/nebo poměr albumin/kreatinin < 1,0 (mg/mmol)). Pokud je protein v moči ≥ 1 g/l, pak by se měl vypočítat poměr proteinu a kreatininu v moči (UPC). Pokud je poměr UPC > 0,5, měl by být získán protein v moči za 24 hodin a hladina by měla být < 1000 mg/24 hodin pro zařazení pacienta. Poznámka: Poměr UPC ve spotové moči je odhadem 24 vylučování bílkovin močí – poměr UPC 1 je zhruba ekvivalentní 1 g bílkoviny v moči za 24 hodin. Poměr UPC se vypočítá pomocí jednoho z následujících vzorců:

[protein v moči]/[kreatinin v moči] – pokud jsou proteiny i kreatinin uváděny v mg/dl nebo [(protein v moči) x0,088]/[kreatinin v moči] – pokud je kreatinin v moči uváděn v mmol/l

Kritéria pro zařazení do korelativní studie kvality života (volitelné):

1. Věk ≥ 3 a < 18 let.
2. Anglicky nebo španělsky mluvící.
3. Žádná známá anamnéza významné neurovývojové poruchy před diagnózou LGG (např. Downův syndrom, Fragile X, Williamův syndrom, mentální retardace). Pacienti s NF1 nejsou vyloučeni.
4. Žádné významné motorické nebo smyslové postižení, které by bránilo používání počítače a vnímání zrakových a sluchových testovacích podnětů.

Kritéria vyloučení:

1. Děti do 6 měsíců věku.
2. Březí nebo kojící samice.
3. Použití jakékoli zkoumané látky, systémové, cílené nebo imunoterapie před první dávkou studijní léčby.
4. Jakákoli krvácivá diatéza nebo významná koagulopatie s rizikem krvácení (tj. při absenci terapeutické antikoagulace).
5. Pacienti s průkazem nového symptomatického krvácení do CNS (> stupeň I) na výchozí MRI.
6. Jakékoli významné kardiovaskulární onemocnění, např. aneuryzma aorty vyžadující chirurgickou opravu nebo nedávná arteriální trombóza, CVA, tranzitorní ischemické ataky (TIA) a systémová hypertenze (tj. systolický a diastolický TK ≥ 95 percentil pro věk, pohlaví), předchozí anamnéza hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie nebo cévní mozkové příhody, nekontrolovaná srdeční arytmie během 6 měsíců před zařazením do studie.
7. Jakýkoli předchozí žilní tromboembolismus 3. nebo vyššího stupně (NCI CTCAE v. 4.03).
8. Anamnéza břišní píštěle, gastrointestinální perforace, intraabdominálního abscesu nebo aktivního gastrointestinálního krvácení během 6 měsíců před první léčbou ve studii.
9. Nevyřešená infekce.
10. Aktivní peptický nebo duodenální vřed.
11. Velký chirurgický zákrok (viz tabulka 3, část 6.1.7), operace mozku, otevřená biopsie nebo významné traumatické poranění během 28 dnů před zařazením do studie nebo předvídání potřeby většího (elektivního) chirurgického zákroku v průběhu studijní léčby.
12. Střední chirurgický výkon (viz Tabulka 3, část 6.1.7) do 2 týdnů od zápisu.
13. Drobné chirurgické zákroky (viz Tabulka 3, část 6.1.7) do 3 dnů před zahájením léčby (včetně umístění centrální linie, včetně linie PICC). Zavedení portu-a-cath bude vyžadovat 7denní interval před zahájením léčby.
14. Nehojící se operační rána.
15. Zlomenina kosti, která se uspokojivě nezhojila.

16. Současné užívání:

    • Aspirin (> 325 mg/den) do 10 dnů od zařazení
    • Clopidogrel (> 75 mg/den) do 10 dnů od zařazení
    • Použití terapeutických perorálních nebo parenterálních antikoagulancií nebo trombolytických látek pro terapeutické účely s INR a aPTT mimo terapeutické standardy podle institucionálních směrnic do 10 dnů od první dávky bevacizumabu. Poznámka: Použití plné dávky perorálních nebo parenterálních antikoagulancií je povoleno, pokud je INR nebo aPTT v terapeutických limitech (podle lékařského standardu instituce) a pacient byl na stabilní dávce antikoagulancií alespoň po dobu dvou týdnů v době základní návštěvy. Profylaktické použití antikoagulancií je povoleno.
17. Hypersenzitivita na buněčné produkty z vaječníků čínského křečka (CHO) nebo jiné rekombinantní lidské nebo humanizované protilátky.