Vinblastina +/- bevacizumab en niños con glioma de bajo grado (LGG) irresecable o progresivo

Criterios de inclusión:

1. Niños y adolescentes de 6 meses a < 18 años con Glioma de Bajo Grado (Ver Apéndice I).
2. Todos los pacientes deben presentar tejido tumoral (se recomienda tejido tumoral fresco) y tener confirmación patológica de LGG y determinación de características BRAF del Hospital for Sick Children. Se harán excepciones para pacientes con neurofibromatosis tipo 1 que no hayan tenido previamente una biopsia. Los pacientes con NF1 son elegibles sin confirmación del tejido, pero deben tener evidencia clínica o radiográfica definitiva de progresión del tumor o riesgo de deterioro neurológico significativo que requiera terapia inmediata. Si hay disponible una muestra de tejido de pacientes con NF1 de una biopsia anterior, se debe enviar para revisión central en el Hospital for Sick Children. Consulte el manual de laboratorio para obtener más detalles.
3. Los pacientes deben tener una enfermedad progresiva después de la escisión quirúrgica basada en evidencia radiológica o clínica clara de progresión, o una escisión incompleta (< 95 % o > 1,0 cm2 de tumor residual) con necesidad de comenzar el tratamiento debido al riesgo de deterioro neurológico con la progresión.
4. Todos los pacientes del estudio deben tener un tumor medible (>1,0 cm2 de tejido residual si se ha realizado una resección) dentro de los 28 días posteriores a la inscripción.
5. Los pacientes no deben haber recibido terapia previa, incluida quimioterapia, modificadores biológicos y/o radioterapia para el tumor, con la excepción de la cirugía.
6. El paciente puede comenzar el tratamiento dentro de los 14 días hábiles posteriores a la aleatorización.
7. Los adolescentes pospúberes que son sexualmente activos aceptan usar dos métodos anticonceptivos durante el período de tratamiento y durante al menos 6 meses después de la última dosis del fármaco del estudio. Consulte el Apéndice V para obtener una lista de métodos anticonceptivos aceptables.
8. Estado funcional de Lansky > 50% para pacientes < 16 años de edad. Estado funcional de Karnofsky > 50% para pacientes ≥ 16 años de edad.
9. Los pacientes con déficits neurológicos deben tener déficits estables durante un mínimo de 1 semana antes de la inscripción.
10. Los pacientes que reciben corticosteroides deben tener una dosis estable o decreciente durante al menos 1 semana antes de la inscripción.
11. Esperanza de vida > 2 meses en el momento de la inscripción.
12. Los padres/tutores deben proporcionar un consentimiento informado por escrito y aceptar que ellos (y el paciente) cumplirán con el protocolo del estudio.
13. Asentimiento escrito por el paciente de acuerdo con las directrices institucionales.

14. Los pacientes deben tener una función adecuada de la médula ósea dentro de las 2 semanas anteriores a la inscripción:

    • Hemoglobina ≥ 10 g/dL (puede ser compatible)
    • Recuento de neutrófilos ≥ 1,0 × 109/L
    • Recuento de plaquetas ≥ 100 × 109/L (independiente de transfusión)
15. Los pacientes que no reciben una dosis terapéutica de un anticoagulante deben tener un INR ≤ 1,5 y un aPTT ≤ 1,5x ULN institucional para la edad dentro de las 2 semanas anteriores a la inscripción. Se permite la anticoagulación antes de la inscripción con la condición de que el paciente, de acuerdo con las pautas de práctica clínica locales o la etiqueta aprobada del producto, esté adecuadamente anticoagulado antes de la inscripción.

16. Los pacientes deben tener una función hepática satisfactoria dentro de las 2 semanas anteriores a la inscripción:

    • AST ≤ 3x ULN institucional para la edad
    • ALT ≤ 3x ULN institucional para la edad
    • Bilirrubina total ≤ 1,5x ULN institucional para la edad

17. Los pacientes deben tener parámetros renales satisfactorios y cumplir con los siguientes criterios dentro de las 2 semanas anteriores a la inscripción:

    • La creatinina sérica debe ser ≤ 1,5x LSN para la edad. Si la creatinina sérica es > 1,5 × ULN, la tasa de filtración glomerular (ya sea estimada o formal) debe ser > 90 ml/min/1,73 m2, para que el paciente sea inscrito.
    • Ausencia de proteinuria clínicamente significativa, según lo definido por el cribado de la orina de la mañana (proteína en orina < 1 g/l y/o relación albúmina/creatinina < 1,0 (mg/mmol)). Si la proteína en la orina es ≥ 1 g/l, entonces se debe calcular la proporción de creatinina y proteína en la orina (UPC). Si la relación UPC > 0,5, se debe obtener proteína en orina de 24 horas y el nivel debe ser < 1000 mg/24 horas para la inclusión de pacientes. Nota: la relación UPC de la orina puntual es una estimación de la excreción de proteína en orina de 24 horas: una relación UPC de 1 es aproximadamente equivalente a una proteína en orina de 24 horas de 1 g. La relación UPC se calcula usando una de las siguientes fórmulas:

[proteína en orina]/[creatinina en orina] - si tanto la proteína como la creatinina se informan en mg/dl o [(proteína en orina) x0,088]/[creatinina en orina] - si la creatinina en orina se informa en mmol/l

Criterios de inclusión del estudio correlativo de calidad de vida (opcional):

1. Edad ≥ 3 y < 18 años.
2. Habla inglés o español.
3. Sin antecedentes conocidos de un trastorno significativo del neurodesarrollo antes del diagnóstico de LGG (p. ej., síndrome de Down, X frágil, síndrome de William, retraso mental). Los pacientes con NF1 no están excluidos.
4. Sin impedimentos motores o sensoriales significativos que impidan el uso de la computadora y la percepción de los estímulos visuales y auditivos de la prueba.

Criterio de exclusión:

1. Niños menores de 6 meses de edad.
2. Hembras gestantes o lactantes.
3. Uso de cualquier agente en investigación, sistémico, dirigido o inmunoterapia antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
4. Cualquier diátesis hemorrágica o coagulopatía significativa con riesgo de hemorragia (es decir, en ausencia de anticoagulación terapéutica).
5. Pacientes con evidencia de nueva hemorragia sintomática del SNC (> grado I) en la resonancia magnética inicial.
6. Cualquier enfermedad cardiovascular importante, p. aneurisma aórtico que requiere reparación quirúrgica o trombosis arterial reciente, ACV, ataques isquémicos transitorios (AIT) e hipertensión sistémica (es decir, PA sistólica y diastólica ≥ percentil 95 para edad, sexo), antecedentes de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva o accidente cerebrovascular, arritmia cardíaca no controlada dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción.
7. Cualquier tromboembolismo venoso anterior Grado 3 o superior (NCI CTCAE v. 4.03).
8. Antecedentes de fístula abdominal, perforación GI, absceso intraabdominal o sangrado GI activo en los 6 meses anteriores al primer tratamiento del estudio.
9. Infección no resuelta.
10. Una úlcera péptica o duodenal activa.
11. Procedimiento de cirugía mayor (ver Tabla 3 sección 6.1.7), cirugía cerebral, biopsia abierta o lesión traumática significativa dentro de los 28 días anteriores a la inscripción o la anticipación de la necesidad de una cirugía mayor (electiva) durante el curso del tratamiento del estudio.
12. Procedimiento quirúrgico intermedio (ver Tabla 3 sección 6.1.7) dentro de las 2 semanas posteriores a la inscripción.
13. Procedimientos quirúrgicos menores (ver Tabla 3 sección 6.1.7) dentro de los 3 días anteriores al inicio del tratamiento (incluida la colocación de una línea central, incluida la línea PICC). La inserción de un port-a-cath requerirá un intervalo de 7 días antes del inicio del tratamiento.
14. Herida quirúrgica que no cicatriza.
15. Una fractura de hueso que no se ha curado satisfactoriamente.

16. Uso concomitante de lo siguiente:

    • Aspirina (> 325 mg/día) dentro de los 10 días posteriores a la inscripción
    • Clopidogrel (> 75 mg/día) dentro de los 10 días posteriores a la inscripción
    • Uso de anticoagulantes orales o parenterales terapéuticos o agentes trombolíticos con fines terapéuticos con INR y aPTT fuera de los estándares terapéuticos según las pautas institucionales dentro de los 10 días posteriores a la primera dosis de Bevacizumab. Nota: Se permite el uso de dosis completas de anticoagulantes orales o parenterales siempre que el INR o el aPTT estén dentro de los límites terapéuticos (de acuerdo con el estándar médico de la institución) y el paciente haya recibido una dosis estable de anticoagulantes durante al menos dos semanas en el momento de la visita inicial. Se permite el uso profiláctico de anticoagulantes.
17. Hipersensibilidad a productos de células de ovario de hámster chino (CHO) u otros anticuerpos recombinantes humanos o humanizados.