Vinblastin +/- Bevacizumab hos barn med uoperabelt eller progressivt lavgradig gliom (LGG)

Inklusjonskriterier:

1. Barn og ungdom i alderen 6 måneder til < 18 år med lavgradig gliom (se vedlegg I).
2. Alle pasienter skal sende inn tumorvev (frisk tumorvev anbefales) og ha patologisk bekreftelse på LGG og bestemmelse av BRAF-karakteristikker fra Sykehuset for syke barn. Det vil bli gjort unntak for pasienter med nevrofibromatose type 1 som ikke tidligere har tatt biopsi. NF1-pasienter er kvalifisert uten vevsbekreftelse, men må ha definitive kliniske eller radiografiske bevis på tumorprogresjon eller risiko for betydelig nevrologisk forverring som krever umiddelbar behandling. Dersom en vevsprøve for NF1-pasienter er tilgjengelig fra en tidligere biopsi, kreves den innsendt til sentral gjennomgang ved Sykehuset for syke barn. Se laboratoriehåndboken for ytterligere detaljer.
3. Pasienter må ha progressiv sykdom etter kirurgisk eksisjon basert på klare radiologiske eller kliniske tegn på progresjon, eller en ufullstendig eksisjon (< 95 % eller > 1,0 cm2 gjenværende tumor) med nødvendighet for å starte behandling på grunn av risiko for nevrologisk svekkelse med progresjon.
4. Alle pasienter i studien må ha målbar svulst (>1,0 cm2 av gjenværende vev hvis reseksjon er utført) innen 28 dager etter registrering.
5. Pasienter må ikke ha mottatt tidligere terapi inkludert kjemoterapi, biologiske modifiseringsmidler og/eller strålebehandling for svulsten med unntak av kirurgi.
6. Pasienten kan starte behandling innen 14 virkedager etter randomisering.
7. Tenåringer etter puberteten som er seksuelt aktive, samtykker i å bruke to prevensjonsmetoder i løpet av behandlingsperioden og i minst 6 måneder etter siste dose av studiemedikamentet. Vennligst se vedlegg V for en liste over akseptable prevensjonsmetoder.
8. Lansky ytelsesstatus > 50 % for pasienter < 16 år. Karnofsky ytelsesstatus > 50 % for pasienter ≥ 16 år.
9. Pasienter med nevrologiske mangler må ha underskudd som er stabile i minimum 1 uke før innskrivning.
10. Pasienter som får kortikosteroider må ha en stabil eller avtagende dose i minst 1 uke før registrering.
11. Forventet levealder > 2 måneder ved innmelding.
12. Foreldre/foresatte må gi skriftlig informert samtykke og samtykke i at de (og pasienten) vil overholde studieprotokollen.
13. Skriftlig samtykke fra pasient i henhold til institusjonelle retningslinjer.

14. Pasienter må ha tilstrekkelig benmargsfunksjon innen 2 uker før innmelding:

    • Hemoglobin ≥ 10 g/dL (kan støttes)
    • Nøytrofiltall ≥ 1,0 × 109/L
    • Blodplateantall ≥ 100 × 109/L (transfusjonsuavhengig)
15. Pasienter som ikke får en terapeutisk dose av en antikoagulant, må ha en INR ≤ 1,5 og en aPTT ≤ 1,5x institusjonell ULN for alder innen 2 uker før registrering. Antikoagulering er tillatt før innmelding under forutsetning av at pasienten, i henhold til lokale retningslinjer for klinisk praksis eller godkjent produktmerking, er tilstrekkelig antikoagulert før registrering.

16. Pasienter må ha tilfredsstillende leverfunksjon innen 2 uker før innmelding:

    • AST ≤ 3x institusjonell ULN for alder
    • ALT ≤ 3x institusjonell ULN for alder
    • Totalt bilirubin ≤ 1,5x institusjonell ULN for alder

17. Pasienter må ha tilfredsstillende nyreparametre og oppfylle følgende kriterier innen 2 uker før innmelding:

    • Serumkreatinin må være ≤ 1,5x ULN for alder. Hvis serumkreatinin er > 1,5 × ULN, må den glomerulære filtrasjonshastigheten (enten estimert eller formell) være >90 ml/min/1,73 m2, for at pasient skal meldes inn.
    • Fravær av klinisk signifikant proteinuri, som definert ved screening av tidlig morgenurin (urinprotein < 1 g/l og/eller albumin/kreatinin-forhold < 1,0 (mg/mmol)). Hvis urinprotein ≥ 1g/L, bør urinproteinkreatinin (UPC)-forholdet beregnes. Hvis UPC-ratio > 0,5, bør 24-timers urinprotein oppnås og nivået bør være < 1000 mg/24 timer for pasientregistrering. Merk: UPC-forholdet for punkturin er et estimat av 24-urinproteinutskillelsen - et UPC-forhold på 1 tilsvarer omtrent et 24-timers urinprotein på 1 g. UPC-forholdet beregnes ved å bruke en av følgende formler:

[urinprotein]/[urinkreatinin] - hvis både protein og kreatinin er rapportert i mg/dL eller [(urinprotein) x0,088]/[urinkreatinin] - hvis urinkreatinin er rapportert i mmol/L

Inkluderingskriterier for livskvalitet (valgfritt):

1. Alder ≥ 3 og < 18 år.
2. Engelsk- eller spansktalende.
3. Ingen kjent historie med en signifikant nevroutviklingsforstyrrelse før diagnosen LGG (f.eks. Downs syndrom, Fragile X, Williams syndrom, mental retardasjon). Pasienter med NF1 er ikke ekskludert.
4. Ingen signifikant motorisk eller sensorisk svekkelse som ville hindre datamaskinbruk og oppfatning av de visuelle og auditive teststimuliene.

Ekskluderingskriterier:

1. Barn under 6 måneder.
2. Drektige eller ammende kvinner.
3. Bruk av ethvert undersøkelsesmiddel, systemisk, målrettet eller immunterapi før den første dosen av studiebehandlingen.
4. Enhver blødningsdiatese eller betydelig koagulopati med risiko for blødning (dvs. i fravær av terapeutisk antikoagulasjon).
5. Pasienter med tegn på ny symptomatisk CNS-blødning (> grad I) ved baseline MR.
6. Enhver betydelig kardiovaskulær sykdom, f.eks. aortaaneurisme som krever kirurgisk reparasjon eller nylig arteriell trombose, CVA, forbigående iskemiske angrep (TIA) og systemisk hypertensjon (dvs. en systolisk og diastolisk BP ≥ 95. persentil for alder, kjønn), tidligere hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati eller hjerneslag, ukontrollert hjertearytmi innen 6 måneder før innmelding.
7. Eventuell tidligere venøs tromboemboli grad 3 eller høyere (NCI CTCAE v. 4.03).
8. Anamnese med abdominal fistel, GI-perforasjon, intraabdominal abscess eller aktiv GI-blødning innen 6 måneder før den første studiebehandlingen.
9. Uløst infeksjon.
10. Et aktivt magesår eller duodenalsår.
11. Større kirurgisk prosedyre (se tabell 3 avsnitt 6.1.7), hjernekirurgi, åpen biopsi eller betydelig traumatisk skade innen 28 dager før innmelding eller påvente av behovet for større (elektiv) kirurgi i løpet av studiebehandlingen.
12. Mellomliggende kirurgisk prosedyre (se tabell 3 avsnitt 6.1.7) innen 2 uker etter påmelding.
13. Mindre kirurgiske inngrep (se tabell 3 avsnitt 6.1.7) innen 3 dager før behandlingsstart (inkludert plassering av en sentrallinje, inkludert PICC-linje). Innsetting av en port-a-cath vil kreve et 7-dagers intervall før behandlingsstart.
14. Ikke-helende operasjonssår.
15. Et benbrudd som ikke har grodd tilfredsstillende.

16. Samtidig bruk av følgende:

    • Aspirin (> 325 mg/dag) innen 10 dager etter registrering
    • Klopidogrel (> 75 mg/dag) innen 10 dager etter registrering
    • Bruk av terapeutiske orale eller parenterale antikoagulantia eller trombolytiske midler til terapeutiske formål med INR og aPTT utenfor terapeutiske standarder i henhold til institusjonelle retningslinjer innen 10 dager etter første dose av Bevacizumab. Merk: Bruk av fulldose orale eller parenterale antikoagulantia er tillatt så lenge INR eller aPTT er innenfor terapeutiske grenser (i henhold til institusjonens medisinske standard) og pasienten har vært på en stabil dose antikoagulantia i minst to uker på tidspunktet for baseline-besøket. Profylaktisk bruk av antikoagulantia er tillatt.
17. Overfølsomhet overfor ovarieceller fra kinesisk hamster (CHO) eller andre rekombinante humane eller humaniserte antistoffer.