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Vinblastina +/- Bevacizumabe em Crianças com Glioma de Baixo Grau Irressecável ou Progressivo (LGG)

29 de janeiro de 2024 atualizado por: Eric Bouffet, The Hospital for Sick Children

Um estudo de fase II, aberto, multicêntrico, randomizado e controlado de vinblastina +/- bevacizumabe para o tratamento de crianças virgens de quimioterapia com glioma irressecável ou progressivo de baixo grau (LGG)

Este é um estudo comparativo de Fase II, randomizado, multicêntrico, aberto, que analisa a adição de Bevacizumabe à vinblastina em pacientes pediátricos virgens de quimioterapia com Glioma de baixo grau progressivo com idade de 6 meses a menos de 18 anos de idade no momento do início do tratamento terapia. Os participantes serão randomizados para o Braço A ou Braço B. O Braço A inclui 68 semanas de agente único Vinblastina administrado IV uma vez por semana. O braço B inclui 68 semanas de Vinblastina administrada IV semanalmente com a adição de 12 doses de Bevacizumabe administradas a cada duas semanas IV durante as 24 semanas iniciais. A randomização ocorrerá no momento do registro, levando em consideração o status de fusão NF1 e BRAF-KIAA1549.

Visão geral do estudo

Status

Ativo, não recrutando

Condições

Intervenção / Tratamento

Tipo de estudo

Intervencional

Inscrição (Real)

109

Estágio

  • Fase 2

Contactos e Locais

Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.

Locais de estudo

  • Austrália
    • New South Wales
      • Westmead, New South Wales, Austrália
        • Children's Hospital at Westmead
    • Queensland
      • South Brisbane, Queensland, Austrália
        • Queensland Children's Hospital
    • South Australia
      • North Adelaide, South Australia, Austrália
        • Women's and Children's Hospital
    • Victoria
      • Parkville, Victoria, Austrália
        • Royal Children's Hospital
    • Western Australia
      • Nedlands, Western Australia, Austrália
        • Perth Children's Hospital
  • Canadá
    • Alberta
      • Calgary, Alberta, Canadá
        • Alberta Children's Hospital
      • Edmonton, Alberta, Canadá
        • Stollery Children's Hospital
    • British Columbia
      • Vancouver, British Columbia, Canadá
        • BC Children's Hospital
    • Manitoba
      • Winnipeg, Manitoba, Canadá
        • Cancer Care Manitoba
    • Ontario
      • Hamilton, Ontario, Canadá
        • McMaster Children's Hospital
      • London, Ontario, Canadá
        • Children's Hospital - London Health Sciences Centre
      • Toronto, Ontario, Canadá, M5G 1X8
        • The Hospital for Sick Children
    • Quebec
      • Montréal, Quebec, Canadá
        • Montreal Children's Hospital
      • Montréal, Quebec, Canadá
        • Centre Hospitalier Universitaire Sainte-Justine
      • Québec, Quebec, Canadá
        • CHU du Quebec-Universite Laval
  • Estados Unidos
    • California
      • Los Angeles, California, Estados Unidos, 90027
        • Children's Hospital Los Angeles
    • Colorado
      • Aurora, Colorado, Estados Unidos, 80045
        • Children's Hospital Colorado
    • District of Columbia
      • Washington, District of Columbia, Estados Unidos, 20010
        • Children's National Medical Center
    • Georgia
      • Atlanta, Georgia, Estados Unidos, 30322
        • Children's Healthcare of Atlanta
    • Pennsylvania
      • Philadelphia, Pennsylvania, Estados Unidos, 19104
        • The Children's Hospital of Philadelphia
  • Nova Zelândia
    • Auckland
      • Grafton, Auckland, Nova Zelândia
        • Starship Children's Hospital

Critérios de participação

Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.

Critérios de elegibilidade

Idades elegíveis para estudo

6 meses a 18 anos (Filho, Adulto)

Aceita Voluntários Saudáveis

Não

Descrição

Critério de inclusão:

  1. Crianças e adolescentes de 6 meses a < 18 anos de idade com glioma de baixo grau (consulte o Apêndice I).
  2. Todos os pacientes devem apresentar tecido tumoral (recomenda-se tecido tumoral fresco) e ter confirmação patológica de LGG e determinação das características BRAF do Hospital for Sick Children. Exceções serão feitas para pacientes com neurofibromatose tipo 1 que não fizeram biópsia anteriormente. Os pacientes com NF1 são elegíveis sem confirmação de tecido, mas devem ter evidência clínica ou radiográfica definitiva de progressão do tumor ou risco de deterioração neurológica significativa que requer terapia imediata. Se uma amostra de tecido para pacientes com NF1 estiver disponível a partir de uma biópsia anterior, ela deverá ser enviada para Revisão Central no Hospital for Sick Children. Consulte o manual do laboratório para obter mais detalhes.
  3. Os pacientes devem ter doença progressiva após a excisão cirúrgica com base em evidência radiológica ou clínica clara de progressão, ou uma excisão incompleta (< 95% ou > 1,0 cm2 de tumor residual) com necessidade de iniciar o tratamento devido ao risco de comprometimento neurológico com a progressão.
  4. Todos os pacientes no estudo devem ter tumor mensurável (>1,0 cm2 de tecido residual se a ressecção tiver sido realizada) dentro de 28 dias após a inscrição.
  5. Os pacientes não devem ter recebido nenhuma terapia anterior, incluindo quimioterapia, modificadores biológicos e/ou tratamento com radiação para o tumor, com exceção da cirurgia.
  6. O paciente pode iniciar o tratamento dentro de 14 dias úteis após a randomização.
  7. Adolescentes pós-púberes que são sexualmente ativos concordam em usar dois métodos de contracepção durante o período de tratamento e por pelo menos 6 meses após a última dose do medicamento do estudo. Consulte o Apêndice V para obter uma lista de métodos contraceptivos aceitáveis.
  8. Lansky performance status > 50% para pacientes < 16 anos de idade. Performance status de Karnofsky > 50% para pacientes ≥ 16 anos de idade.
  9. Pacientes com déficits neurológicos devem ter déficits estáveis ​​por no mínimo 1 semana antes da inscrição.
  10. Os pacientes que recebem corticosteroides devem estar em uma dose estável ou decrescente por pelo menos 1 semana antes da inscrição.
  11. Expectativa de vida > 2 meses no momento da inscrição.
  12. Os pais/responsáveis ​​devem fornecer consentimento informado por escrito e concordar que eles (e o paciente) cumprirão o protocolo do estudo.
  13. Consentimento por escrito do paciente de acordo com as diretrizes institucionais.

  14. Os pacientes devem ter função adequada da medula óssea dentro de 2 semanas antes da inscrição:

    • Hemoglobina ≥ 10 g/dL (pode ser suportado)
    • Contagem de neutrófilos ≥ 1,0 × 109/L
    • Contagem de plaquetas ≥ 100 × 109/L (independente de transfusão)
  15. Os pacientes que não estão recebendo uma dose terapêutica de um anticoagulante devem ter um INR ≤ 1,5 e um aPTT ≤ 1,5x LSN institucional para a idade dentro de 2 semanas antes da inscrição. A anticoagulação é permitida antes da inscrição na condição de que o paciente esteja, de acordo com as diretrizes de prática clínica local ou rotulagem do produto aprovado, adequadamente anticoagulado antes da inscrição.

  16. Os pacientes devem ter função hepática satisfatória dentro de 2 semanas antes da inscrição:

    • AST ≤ 3x LSN institucional para a idade
    • ALT ≤ 3x LSN institucional para a idade
    • Bilirrubina total ≤ 1,5x LSN institucional para a idade

  17. Os pacientes devem ter parâmetros renais satisfatórios e atender aos seguintes critérios dentro de 2 semanas antes da inscrição:

    • A creatinina sérica deve ser ≤ 1,5x LSN para a idade. Se a creatinina sérica for > 1,5 × LSN, a taxa de filtração glomerular (estimada ou formal) deve ser > 90 mL/min/1,73 m2, para o paciente ser inscrito.
    • Ausência de proteinúria clinicamente significativa, definida pela triagem da urina matinal (proteína urinária < 1g/L e/ou relação albumina/creatinina < 1,0 (mg/mmol)). Se a proteína na urina for ≥ 1g/L, então a razão de Creatinina de Proteína na Urina (UPC) deve ser calculada. Se a relação UPC > 0,5, a proteína da urina de 24 horas deve ser obtida e o nível deve ser < 1000 mg/24 horas para inscrição do paciente. Nota: A relação UPC de urina local é uma estimativa da excreção de proteína na urina de 24 horas - uma relação UPC de 1 é aproximadamente equivalente a uma proteína de urina de 24 horas de 1 g. A relação UPC é calculada usando uma das seguintes fórmulas:

[proteína na urina]/[creatinina na urina] - se a proteína e a creatinina forem relatadas em mg/dL ou [(proteína na urina) x0,088]/[creatinina na urina] - se a creatinina na urina for relatada em mmol/L

Critérios de inclusão do estudo correlativo de qualidade de vida (opcional):

  1. Idade ≥ 3 e < 18 anos.
  2. Inglês ou espanhol.
  3. Sem história conhecida de transtorno do neurodesenvolvimento significativo antes do diagnóstico de LGG (por exemplo, síndrome de Down, X frágil, síndrome de William, retardo mental). Pacientes com NF1 não são excluídos.
  4. Nenhuma deficiência motora ou sensorial significativa que impeça o uso do computador e a percepção dos estímulos visuais e auditivos do teste.

Critério de exclusão:

  1. Crianças menores de 6 meses de idade.
  2. Fêmeas grávidas ou lactantes.
  3. Uso de qualquer agente experimental, sistêmico, direcionado ou imunoterapia antes da primeira dose do tratamento do estudo.
  4. Qualquer diátese hemorrágica ou coagulopatia significativa com risco de hemorragia (ou seja, na ausência de anticoagulação terapêutica).
  5. Pacientes com evidência de nova hemorragia sintomática do SNC (> grau I) na RM inicial.
  6. Qualquer doença cardiovascular significativa, por ex. aneurisma aórtico requerendo reparo cirúrgico ou trombose arterial recente, AVCs, ataques isquêmicos transitórios (AITs) e hipertensão sistêmica (ou seja, PA sistólica e diastólica ≥ percentil 95 para idade, sexo), história prévia de crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva ou acidente vascular cerebral, arritmia cardíaca não controlada dentro de 6 meses antes da inscrição.
  7. Qualquer tromboembolismo venoso prévio Grau 3 ou superior (NCI CTCAE v. 4.03).
  8. História de fístula abdominal, perfuração GI, abscesso intra-abdominal ou sangramento GI ativo dentro de 6 meses antes do primeiro tratamento do estudo.
  9. Infecção não resolvida.
  10. Uma úlcera péptica ou duodenal ativa.
  11. Procedimento cirúrgico importante (consulte a Tabela 3, seção 6.1.7), cirurgia cerebral, biópsia aberta ou lesão traumática significativa dentro de 28 dias antes da inscrição ou a antecipação da necessidade de cirurgia maior (eletiva) durante o curso do tratamento do estudo.
  12. Procedimento cirúrgico intermediário (consulte a Tabela 3, seção 6.1.7) dentro de 2 semanas após a inscrição.
  13. Pequenos procedimentos cirúrgicos (consulte a Tabela 3, seção 6.1.7) dentro de 3 dias antes do início do tratamento (incluindo a colocação de uma linha central, incluindo linha PICC). A inserção de um port-a-cath exigirá um intervalo de 7 dias antes do início do tratamento.
  14. Ferida cirúrgica não cicatrizante.
  15. Uma fratura óssea que não cicatrizou satisfatoriamente.

  16. Uso concomitante do seguinte:

    • Aspirina (> 325mg/dia) dentro de 10 dias após a inscrição
    • Clopidogrel (> 75mg/dia) até 10 dias após a inscrição
    • Uso de anticoagulantes terapêuticos orais ou parenterais ou agentes trombolíticos para fins terapêuticos com INR e aPTT fora dos padrões terapêuticos de acordo com as diretrizes institucionais em até 10 dias da primeira dose de Bevacizumabe. Nota: O uso de anticoagulantes orais ou parenterais em dose plena é permitido desde que o INR ou aPTT esteja dentro dos limites terapêuticos (conforme norma médica da instituição) e o paciente esteja em dose estável de anticoagulantes há pelo menos dois semanas no momento da visita de linha de base. O uso profilático de anticoagulantes é permitido.
  17. Hipersensibilidade a produtos de células de ovário de hamster chinês (CHO) ou outros anticorpos recombinantes humanos ou humanizados.

Plano de estudo

Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.

Como o estudo é projetado?

Detalhes do projeto

  • Finalidade Principal: Tratamento
  • Alocação: Randomizado
  • Modelo Intervencional: Atribuição cruzada
  • Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)

Armas e Intervenções

Grupo de Participantes / Braço
Intervenção / Tratamento
Comparador Ativo: Braço A
68 semanas de agente único Vinblastina administrado uma vez por semana IV
Medicamento: Vinblastina
Experimental: Braço B
68 semanas de Vinblastina administrada IV semanalmente com a adição de 12 doses de Bevacizumabe administradas a cada duas semanas IV durante as 24 semanas iniciais.
Medicamento: Bevacizumabe
Outros nomes:
  • AvastinName
Medicamento: Vinblastina

O que o estudo está medindo?

Medidas de resultados primários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Eficácia da adição de Bevacizumabe à Vinblastina em comparação com Vinblastina isoladamente em pacientes pediátricos virgens de quimioterapia com gliomas de baixo grau irressecáveis ​​ou progressivos, conforme medido pela Taxa de Resposta (RR).
Prazo: 6 meses a partir da randomização
Taxa de resposta objetiva dentro de 6 meses após a randomização
6 meses a partir da randomização

Medidas de resultados secundários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Para determinar a sobrevida livre de progressão (PFS) de 6 meses, 12 meses e 2 anos entre vinblastina isolada versus em combinação com Bevacizumabe.
Prazo: Aos 6 e 12 meses e 2 anos
A Tomografia de Coerência Óptica (OCT) deve ocorrer em conjunto com os exames de Campo Visual/Acuidade para instituições participantes equipadas com OCT.
Aos 6 e 12 meses e 2 anos
Determinar se a prevalência de déficits cognitivos em crianças e adolescentes tratados para LGG é significativamente maior do que a população normativa (> 14%) usando o NIH Toolbox Cognitive Battery.
Prazo: Com 1 ano sem terapia
Os domínios incluem: memória de trabalho, função executiva, velocidade de processamento, memória episódica e atenção
Com 1 ano sem terapia
Determinar os efeitos do Bevacizumab na função cognitiva na população pediátrica usando a bateria cognitiva do NIH Toolbox.
Prazo: Durante o tratamento, 28 dias após a conclusão do tratamento, 6 meses e 1 ano sem terapia
Os efeitos do Bevacizumab na função cognitiva em pediatria
Durante o tratamento, 28 dias após a conclusão do tratamento, 6 meses e 1 ano sem terapia
Determinar se a prevalência de dificuldades de qualidade de vida em crianças e adolescentes tratados para LGG em 1 ano sem terapia é significativamente maior do que a população normativa (> 14%).
Prazo: Com 1 ano sem terapia
Os domínios incluem: fadiga, atividade física, ansiedade, depressão e relacionamentos com colegas.
Com 1 ano sem terapia
Sobrevida global (SG) no final do estudo.
Prazo: Desde a data de conclusão do estudo (aproximadamente 6,5 anos (78 meses)) até a data do óbito.
sobrevida global em 5 anos após a randomização
Desde a data de conclusão do estudo (aproximadamente 6,5 anos (78 meses)) até a data do óbito.
Avaliar a diferença nas medidas de resultados visuais em crianças com gliomas da via óptica tratadas com vimblastina isoladamente ou em combinação com Bevacizumabe.
Prazo: A cada 3 meses durante o tratamento, a cada 3 meses durante 1 ano após o término do tratamento e, a seguir, a cada 6 meses durante 4 anos.
medida de acuidade visual com Teller Grading Acuity
A cada 3 meses durante o tratamento, a cada 3 meses durante 1 ano após o término do tratamento e, a seguir, a cada 6 meses durante 4 anos.

Outras medidas de resultado

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Avaliar o efeito do Bevacizumabe no crescimento e na puberdade registrando a altura do paciente e usando a Escala de Tanner para medir a puberdade.
Prazo: Linha de base, 28 dias sem terapia e depois anualmente por 5 anos sem terapia
O crescimento será analisado pelo registro da altura do paciente, seguindo o tratamento até o final da puberdade. A puberdade será medida usando a Escala de Tanner, onde o estágio V de Tanner para pêlos pubianos, mama e genitália representa o desenvolvimento maduro e a conclusão da puberdade.
Linha de base, 28 dias sem terapia e depois anualmente por 5 anos sem terapia
Avaliar a segurança da combinação de Vinblastina e Bevacizumabe em comparação com Vinblastina isoladamente em pacientes pediátricos com LGG, com foco em eventos adversos graves avaliados pelo CTCAE v 4.03.
Prazo: Até a conclusão do estudo, que é de aproximadamente 6,5 anos (78 meses)
Coleção de eventos adversos no braço do bevacizumabe
Até a conclusão do estudo, que é de aproximadamente 6,5 anos (78 meses)
Definir e descrever as toxicidades dos agentes em combinação e do agente único Vinblastina nesta população virgem de tratamento, conforme avaliado pelo CTCAE v 4.03.
Prazo: Até a conclusão do estudo, que é de aproximadamente 6,5 anos (78 meses)
Coleção de eventos adversos no braço da vimblastina
Até a conclusão do estudo, que é de aproximadamente 6,5 anos (78 meses)
Para avaliar o efeito do Bevacizumab na fertilidade. Isto inclui o risco de atraso no desenvolvimento puberal, bem como estado menstrual anormal e o risco de amenorreia primária ou secundária e, mais tarde, o efeito potencial na gravidez) avaliado por
Prazo: Linha de base, 28 dias sem terapia e depois anualmente durante 5 anos sem terapia
Acompanhamento de pacientes em relação à fertilidade
Linha de base, 28 dias sem terapia e depois anualmente durante 5 anos sem terapia
Determinar prospectivamente o papel da mutação/fusão BRAF em PLGG e correlacionar isso com o resultado e a resposta à terapia.
Prazo: O tecido será enviado antes do registro do estudo para revisão patológica.
Avaliação da resposta de acordo com o estado molecular do tumor
O tecido será enviado antes do registro do estudo para revisão patológica.
Para determinar a presença e significado prognóstico de outras mutações, incluindo deleções RAF1, FGFR1, MYB, MYBL1, PTPN11, NTRK2, H3F3A, ATRX e CDNK2A, entre outras.
Prazo: Amostras de sangue serão coletadas na linha de base.
Avaliação de biomarcadores no sangue
Amostras de sangue serão coletadas na linha de base.
Estratificar PLGG com base no perfil de metilação, usando matrizes de metilação.
Prazo: Até a conclusão do estudo, que é de aproximadamente 6,5 anos (78 meses)
Análise do perfil de metilação
Até a conclusão do estudo, que é de aproximadamente 6,5 anos (78 meses)
Para determinar preditores demográficos (por exemplo, SES, gênero), doença (por exemplo, status de risco), tratamento e comportamentais de déficits neurocognitivos e de QV, conforme medido pelas baterias NIH Toolbox Cognitive e PROMIS em crianças e adolescentes com LGG.
Prazo: Até a conclusão do estudo, que é de aproximadamente 6,5 anos (78 meses)
Avaliação do impacto cognitivo do tratamento
Até a conclusão do estudo, que é de aproximadamente 6,5 anos (78 meses)
Determinar a prevalência de déficits cognitivos na população PLGG.
Prazo: Até a conclusão do estudo, que é de aproximadamente 6,5 anos (78 meses)
Avaliação do impacto cognitivo do tumor e tratamento
Até a conclusão do estudo, que é de aproximadamente 6,5 anos (78 meses)
Examinar o papel da vascularização (incluindo MVD) em PLGG e investigar potenciais biomarcadores para auxiliar na determinação da população de melhores respondedores à terapia antiangiogênica em PLGG.
Prazo: Até a conclusão do estudo, que é de aproximadamente 6,5 anos (78 meses)
Análise de biomarcadores de angiogênese
Até a conclusão do estudo, que é de aproximadamente 6,5 anos (78 meses)
Avaliar o uso de novos biomarcadores de RM para avaliar a resposta à doença nesses pacientes e correlacioná-los com ferramentas de imagem tradicionais.
Prazo: Até a conclusão do estudo, que é de aproximadamente 6,5 anos (78 meses)
Avaliação de biomarcadores de resposta de ressonância magnética
Até a conclusão do estudo, que é de aproximadamente 6,5 anos (78 meses)

Colaboradores e Investigadores

É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.

Patrocinador

The Hospital for Sick Children

Colaboradores

Hoffmann-La Roche

Investigadores

  • Investigador principal: Eric Bouffet, MD, The Hospital for Sick Children

Datas de registro do estudo

Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados ​​pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.

Datas Principais do Estudo

Início do estudo (Real)

1 de agosto de 2016

Conclusão Primária (Estimado)

31 de julho de 2024

Conclusão do estudo (Estimado)

1 de agosto de 2026

Datas de inscrição no estudo

Enviado pela primeira vez

28 de janeiro de 2016

Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ

18 de julho de 2016

Primeira postagem (Estimado)

21 de julho de 2016

Atualizações de registro de estudo

Última Atualização Postada (Estimado)

31 de janeiro de 2024

Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade

29 de janeiro de 2024

Última verificação

1 de janeiro de 2024

Mais Informações

Termos relacionados a este estudo

Termos MeSH relevantes adicionais

Outros números de identificação do estudo

  • 1000052116

Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .

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