Vinblastine +/- Bevacizumab chez les enfants atteints de gliome de bas grade (LGG) non résécable ou progressif

Critère d'intégration:

1. Enfants et adolescents âgés de 6 mois à < 18 ans atteints de gliome de bas grade (voir annexe I).
2. Tous les patients doivent soumettre du tissu tumoral (un tissu tumoral frais est recommandé) et avoir une confirmation pathologique de LGG et la détermination des caractéristiques BRAF de l'Hospital for Sick Children. Des exceptions seront faites pour les patients atteints de neurofibromatose de type 1 qui n'ont pas déjà subi de biopsie. Les patients atteints de NF1 sont éligibles sans confirmation tissulaire, mais doivent présenter des preuves cliniques ou radiographiques définitives de progression tumorale ou de risque de détérioration neurologique importante nécessitant un traitement immédiat. Si un échantillon de tissu pour les patients NF1 est disponible à partir d'une biopsie précédente, il doit être soumis pour examen central à l'Hospital for Sick Children. Veuillez vous référer au manuel du laboratoire pour plus de détails.
3. Les patients doivent avoir une maladie évolutive suite à une excision chirurgicale basée sur des preuves radiologiques ou cliniques claires de progression, ou une excision incomplète (< 95 % ou > 1,0 cm2 de tumeur résiduelle) avec nécessité de commencer un traitement en raison d'un risque d'atteinte neurologique avec progression.
4. Tous les patients à l'étude doivent avoir une tumeur mesurable (> 1,0 cm2 de tissu résiduel si une résection a été effectuée) dans les 28 jours suivant l'inscription.
5. Les patients ne doivent avoir reçu aucun traitement antérieur, y compris la chimiothérapie, les modificateurs biologiques et/ou la radiothérapie pour la tumeur, à l'exception de la chirurgie.
6. Le patient est en mesure de commencer le traitement dans les 14 jours ouvrables suivant la randomisation.
7. Les adolescents post-pubères sexuellement actifs acceptent d'utiliser deux méthodes de contraception pendant la période de traitement et pendant au moins 6 mois après la dernière dose du médicament à l'étude. Veuillez vous référer à l'annexe V pour une liste des méthodes de contraception acceptables.
8. Indice de performance de Lansky > 50 % pour les patients de < 16 ans. Indice de performance de Karnofsky > 50 % pour les patients âgés de ≥ 16 ans.
9. Les patients présentant des déficits neurologiques doivent avoir des déficits stables pendant au moins 1 semaine avant l'inscription.
10. Les patients recevant des corticostéroïdes doivent recevoir une dose stable ou décroissante pendant au moins 1 semaine avant l'inscription.
11. Espérance de vie > 2 mois au moment de l'inscription.
12. Les parents/tuteurs doivent fournir un consentement éclairé écrit et convenir qu'ils (et le patient) se conformeront au protocole de l'étude.
13. Consentement écrit du patient selon les directives institutionnelles.

14. Les patients doivent avoir une fonction médullaire adéquate dans les 2 semaines précédant l'inscription :

    • Hémoglobine ≥ 10 g/dL (peut être pris en charge)
    • Nombre de neutrophiles ≥ 1,0 × 109/L
    • Numération plaquettaire ≥ 100 × 109/L (transfusion indépendante)
15. Les patients ne recevant pas de dose thérapeutique d'anticoagulant doivent avoir un INR ≤ 1,5 et un aPTT ≤ 1,5x LSN institutionnel pour l'âge dans les 2 semaines précédant l'inscription. L'anticoagulation est autorisée avant l'inscription à condition que le patient soit, conformément aux directives de pratique clinique locales ou à l'étiquetage approuvé du produit, suffisamment anticoagulé avant l'inscription.

16. Les patients doivent avoir une fonction hépatique satisfaisante dans les 2 semaines précédant l'inscription :

    • AST ≤ 3x LSN institutionnelle pour l'âge
    • ALT ≤ 3x LSN institutionnelle pour l'âge
    • Bilirubine totale ≤ 1,5x LSN institutionnelle pour l'âge

17. Les patients doivent avoir des paramètres rénaux satisfaisants et répondre aux critères suivants dans les 2 semaines précédant l'inscription :

    • La créatinine sérique doit être ≤ 1,5x LSN pour l'âge. Si la créatinine sérique est > 1,5 × LSN, le débit de filtration glomérulaire (estimé ou formel) doit être > 90 mL/min/1,73 m2, pour le patient à inscrire.
    • Absence de protéinurie cliniquement significative, telle que définie par le dépistage des urines du petit matin (protéines urinaires < 1g/L et/ou rapport albumine/créatinine < 1,0 (mg/mmol)). Si la protéine urinaire est ≥ 1 g/L, alors le rapport Urine Protein Creatinine (UPC) doit être calculé. Si le rapport UPC > 0,5, les protéines urinaires sur 24 heures doivent être obtenues et le niveau doit être < 1 000 mg/24 heures pour le recrutement des patients. Remarque : le rapport UPC de l'urine ponctuelle est une estimation de l'excrétion de protéines urinaires sur 24 - un rapport UPC de 1 équivaut à peu près à une protéine urinaire sur 24 heures de 1 g. Le ratio UPC est calculé à l'aide de l'une des formules suivantes :

[protéines urinaires]/[créatinine urinaire] - si les protéines et la créatinine sont rapportées en mg/dL ou [(protéines urinaires) x0,088]/[créatinine urinaire] - si la créatinine urinaire est rapportée en mmol/L

Critères d'inclusion dans l'étude corrélative de qualité de vie (facultatif) :

1. Âge ≥ 3 et < 18 ans.
2. anglophone ou hispanophone.
3. Aucun antécédent connu de trouble neurodéveloppemental significatif avant le diagnostic de LGG (par exemple, syndrome de Down, X fragile, syndrome de William, retard mental). Les patients atteints de NF1 ne sont pas exclus.
4. Aucune déficience motrice ou sensorielle significative qui empêcherait l'utilisation de l'ordinateur et la perception des stimuli visuels et auditifs du test.

Critère d'exclusion:

1. Enfants de moins de 6 mois.
2. Femelles gestantes ou allaitantes.
3. Utilisation de tout agent expérimental, systémique, ciblé ou immunothérapie avant la première dose du traitement à l'étude.
4. Toute diathèse hémorragique ou coagulopathie importante à risque hémorragique (c'est-à-dire en l'absence d'anticoagulation thérapeutique).
5. Patients présentant des signes de nouvelle hémorragie symptomatique du SNC (> grade I) à l'IRM initiale.
6. Toute maladie cardiovasculaire importante, par ex. anévrisme aortique nécessitant une réparation chirurgicale ou une thrombose artérielle récente, AVC, accidents ischémiques transitoires (AIT) et hypertension systémique (c'est-à-dire une TA systolique et diastolique ≥ 95e centile pour l'âge, le sexe), antécédents de crise hypertensive ou d'encéphalopathie hypertensive ou d'accident vasculaire cérébral, arythmie cardiaque non contrôlée dans les 6 mois précédant l'inscription .
7. Toute thromboembolie veineuse antérieure de grade 3 ou supérieur (NCI CTCAE v. 4.03).
8. Antécédents de fistule abdominale, de perforation GI, d'abcès intra-abdominal ou de saignement GI actif dans les 6 mois précédant le premier traitement à l'étude.
9. Infection non résolue.
10. Un ulcère peptique ou duodénal actif.
11. Intervention chirurgicale majeure (voir tableau 3 section 6.1.7), chirurgie cérébrale, biopsie ouverte ou blessure traumatique importante dans les 28 jours précédant l'inscription ou l'anticipation de la nécessité d'une intervention chirurgicale majeure (élective) au cours du traitement à l'étude.
12. Intervention chirurgicale intermédiaire (voir tableau 3 section 6.1.7) dans les 2 semaines suivant l'inscription.
13. Interventions chirurgicales mineures (voir tableau 3 section 6.1.7) dans les 3 jours précédant le début du traitement (y compris la pose d'un cathéter central, y compris la ligne PICC). L'insertion d'un port-a-cath nécessitera un intervalle de 7 jours avant le début du traitement.
14. Plaie chirurgicale non cicatrisante.
15. Une fracture osseuse qui n'a pas guéri de manière satisfaisante.

16. Utilisation concomitante des éléments suivants :

    • Aspirine (> 325 mg/jour) dans les 10 jours suivant l'inscription
    • Clopidogrel (> 75 mg/jour) dans les 10 jours suivant l'inscription
    • Utilisation d'anticoagulants thérapeutiques oraux ou parentéraux ou d'agents thrombolytiques à des fins thérapeutiques avec INR et aPTT en dehors des normes thérapeutiques selon les directives institutionnelles dans les 10 jours suivant la première dose de Bevacizumab. Remarque : L'utilisation d'anticoagulants oraux ou parentéraux à dose complète est autorisée tant que l'INR ou l'aPTT est dans les limites thérapeutiques (selon la norme médicale de l'établissement) et que le patient a reçu une dose stable d'anticoagulants pendant au moins deux semaines au moment de la visite de référence. L'utilisation prophylactique d'anticoagulants est autorisée.
17. Hypersensibilité aux produits de cellules ovariennes de hamster chinois (CHO) ou à d'autres anticorps recombinants humains ou humanisés.