Vinblastin +/- Bevacizumab hos børn med uoperabelt eller progressivt lavgradigt gliom (LGG)

Inklusionskriterier:

1. Børn og unge i alderen 6 måneder til < 18 år med lavgradig gliom (se appendiks I).
2. Alle patienter skal indsende tumorvæv (frisk tumorvæv anbefales) og have patologisk bekræftelse af LGG og bestemmelse af BRAF-karakteristika fra Hospitalet for Syge Børn. Der vil blive gjort undtagelser for patienter med neurofibromatose type 1, som ikke tidligere har fået foretaget en biopsi. NF1-patienter er kvalificerede uden vævsbekræftelse, men skal have definitive kliniske eller radiografiske beviser for tumorprogression eller risiko for betydelig neurologisk forringelse, der kræver øjeblikkelig behandling. Hvis en vævsprøve til NF1-patienter er tilgængelig fra en tidligere biopsi, skal den indsendes til central gennemgang på Hospitalet for Syge Børn. Se venligst laboratoriemanualen for yderligere detaljer.
3. Patienter skal have progressiv sygdom efter kirurgisk excision baseret på klare radiologiske eller kliniske tegn på progression, eller en ufuldstændig excision (< 95 % eller > 1,0 cm2 resterende tumor) med nødvendighed for at påbegynde behandling på grund af en risiko for neurologisk svækkelse med progression.
4. Alle patienter i undersøgelsen skal have målbar tumor (>1,0 cm2 restvæv, hvis resektion er udført) inden for 28 dage efter indskrivning.
5. Patienter må ikke have modtaget nogen forudgående behandling inklusive kemoterapi, biologiske modifikatorer og/eller strålebehandling for tumoren med undtagelse af operation.
6. Patienten kan påbegynde behandling inden for 14 arbejdsdage efter randomisering.
7. Teenagere efter puberteten, der er seksuelt aktive, accepterer at bruge to præventionsmetoder i behandlingsperioden og i mindst 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. Se venligst bilag V for en liste over acceptable præventionsmetoder.
8. Lansky præstationsstatus > 50 % for patienter < 16 år. Karnofsky præstationsstatus > 50 % for patienter ≥ 16 år.
9. Patienter med neurologiske underskud skal have underskud, der er stabile i minimum 1 uge før indskrivning.
10. Patienter, der får kortikosteroider, skal have en stabil eller faldende dosis i mindst 1 uge før optagelse.
11. Forventet levetid > 2 måneder ved indskrivning.
12. Forældre/værger skal give skriftligt informeret samtykke og acceptere, at de (og patienten) vil overholde undersøgelsesprotokollen.
13. Skriftlig samtykke fra patient i henhold til institutionelle retningslinjer.

14. Patienter skal have tilstrækkelig knoglemarvsfunktion inden for 2 uger før indskrivning:

    • Hæmoglobin ≥ 10 g/dL (kan understøttes)
    • Neutrofiltal ≥ 1,0 × 109/L
    • Blodpladeantal ≥ 100 × 109/L (transfusionsuafhængig)
15. Patienter, der ikke får en terapeutisk dosis af et antikoagulant, skal have en INR ≤ 1,5 og en aPTT ≤ 1,5x institutionel ULN for alder inden for 2 uger før optagelse. Antikoagulering er tilladt før indskrivning på betingelse af, at patienten i henhold til lokale retningslinjer for klinisk praksis eller godkendt produktmærkning er tilstrækkeligt antikoaguleret inden indskrivning.

16. Patienter skal have tilfredsstillende leverfunktion inden for 2 uger før indskrivning:

    • AST ≤ 3x institutionel ULN for alder
    • ALT ≤ 3x institutionel ULN for alder
    • Total bilirubin ≤ 1,5x institutionel ULN for alder

17. Patienter skal have tilfredsstillende nyreparametre og opfylde følgende kriterier inden for 2 uger før indskrivning:

    • Serumkreatinin skal være ≤ 1,5x ULN for alder. Hvis serumkreatinin er > 1,5 × ULN, skal den glomerulære filtrationshastighed (enten estimeret eller formel) være >90 ml/min/1,73 m2, for at patienten skal indskrives.
    • Fravær af klinisk signifikant proteinuri, som defineret ved screening af tidlig morgenurin (urinprotein < 1 g/l og/eller albumin/kreatinin-forhold < 1,0 (mg/mmol)). Hvis urinprotein ≥ 1g/L, skal urinproteinkreatinin (UPC)-forholdet beregnes. Hvis UPC-ratio > 0,5, bør 24-timers urinprotein opnås, og niveauet bør være < 1000 mg/24 timer for patientindskrivning. Bemærk: UPC-forholdet af pleturin er et estimat af 24-urinproteinudskillelsen - et UPC-forhold på 1 svarer nogenlunde til et 24-timers urinprotein på 1 g. UPC-forholdet beregnes ved hjælp af en af ​​følgende formler:

[urinprotein]/[urin kreatinin] - hvis både protein og kreatinin er rapporteret i mg/dL eller [(urin protein) x0,088]/[urin kreatinin] - hvis urin kreatinin er rapporteret i mmol/L

Inklusionskriterier for livskvalitet Korrelative undersøgelse (valgfrit):

1. Alder ≥ 3 og < 18 år.
2. Engelsk- eller spansktalende.
3. Ingen kendt historie om en signifikant neuroudviklingsforstyrrelse før diagnosen LGG (f.eks. Downs syndrom, Fragilt X, Williams syndrom, mental retardering). Patienter med NF1 er ikke udelukket.
4. Ingen signifikant motorisk eller sensorisk svækkelse, der ville forhindre computerbrug og opfattelse af de visuelle og auditive teststimuli.

Ekskluderingskriterier:

1. Børn under 6 måneder.
2. Drægtige eller ammende hunner.
3. Brug af ethvert forsøgsmiddel, systemisk, målrettet eller immunterapi forud for den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
4. Enhver blødende diatese eller signifikant koagulopati med risiko for blødning (dvs. i fravær af terapeutisk antikoagulering).
5. Patienter med tegn på ny symptomatisk CNS-blødning (> grad I) på baseline MR.
6. Enhver væsentlig hjerte-kar-sygdom, f.eks. aortaaneurisme, der kræver kirurgisk reparation eller nylig arteriel trombose, CVA'er, forbigående iskæmiske anfald (TIA) og systemisk hypertension (dvs. en systolisk og diastolisk BP ≥ 95. percentil for alder, køn), tidligere hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati eller slagtilfælde, ukontrolleret hjertearytmi inden for 6 måneder før indskrivning.
7. Enhver tidligere venøs tromboemboli Grad 3 eller højere (NCI CTCAE v. 4.03).
8. Anamnese med abdominal fistel, GI-perforation, intraabdominal absces eller aktiv GI-blødning inden for 6 måneder før den første undersøgelsesbehandling.
9. Uløst infektion.
10. Et aktivt mavesår eller duodenalsår.
11. Større kirurgisk indgreb (se tabel 3, afsnit 6.1.7), hjernekirurgi, åben biopsi eller betydelig traumatisk skade inden for 28 dage før indskrivning eller forventning om behovet for større (elektiv) operation i løbet af studiebehandlingen.
12. Mellemliggende kirurgisk procedure (se tabel 3, afsnit 6.1.7) inden for 2 uger efter tilmelding.
13. Mindre kirurgiske indgreb (se tabel 3, afsnit 6.1.7) inden for 3 dage før behandlingsstart (inklusive placering af en central linje, inklusive PICC linje). Indsættelse af en port-a-cath vil kræve et 7-dages interval før påbegyndelse af behandlingen.
14. Ikke-helende operationssår.
15. Et knoglebrud, der ikke er helet tilfredsstillende.

16. Samtidig brug af følgende:

    • Aspirin (> 325 mg/dag) inden for 10 dage efter tilmelding
    • Clopidogrel (> 75 mg/dag) inden for 10 dage efter tilmelding
    • Brug af terapeutiske orale eller parenterale antikoagulantia eller trombolytiske midler til terapeutiske formål med INR og aPTT uden for terapeutiske standarder i henhold til institutionelle retningslinjer inden for 10 dage efter første dosis af Bevacizumab. Bemærk: Brugen af ​​fulddosis orale eller parenterale antikoagulantia er tilladt, så længe INR eller aPTT er inden for terapeutiske grænser (i henhold til institutionens medicinske standard), og patienten har været på en stabil dosis af antikoagulantia i mindst to uger på tidspunktet for baselinebesøget. Profylaktisk brug af antikoagulantia er tilladt.
17. Overfølsomhed over for ovarieceller fra kinesisk hamster (CHO) eller andre rekombinante humane eller humaniserede antistoffer.