Vinblasztin +/- bevacizumab nem reszekálható vagy progresszív, alacsony fokú gliomában (LGG) szenvedő gyermekeknél

Bevételi kritériumok:

1. Alacsony fokú gliomában szenvedő 6 hónapos és 18 év alatti gyermekek és serdülők (lásd az I. függeléket).
2. Minden betegnek be kell nyújtania daganatszövetet (friss daganatszövet ajánlott), és rendelkeznie kell az LGG kóros megerősítésével és a BRAF jellemzőinek meghatározásával a Beteg Gyermekek Kórházától. Kivételt képeznek az 1-es típusú neurofibromatosisban szenvedő betegek, akiknél korábban nem végeztek biopsziát. Az NF1-es betegek szöveti megerősítés nélkül is alkalmasak, de határozott klinikai vagy radiográfiai bizonyítékkal kell rendelkezniük a tumor progressziójáról vagy a jelentős neurológiai állapotromlás kockázatáról, amely azonnali kezelést igényel. Ha az NF1-betegek számára rendelkezésre áll szövetminta egy korábbi biopsziából, akkor azt központi felülvizsgálatra kell benyújtani a Beteg Gyermekkórházban. További részletekért olvassa el a labor kézikönyvét.
3. A betegeknek a progresszió egyértelmű radiológiai vagy klinikai bizonyítékain alapuló műtéti kimetszést követően progresszív betegségben kell szenvedniük, vagy hiányos kimetszéssel kell rendelkezniük (< 95% vagy > 1,0 cm2 reziduális daganat), és a kezelést el kell kezdeni a progresszióval járó neurológiai károsodás kockázata miatt.
4. Minden vizsgálatban részt vevő betegnek mérhető daganattal kell rendelkeznie (>1,0 cm2 maradék szövet, ha reszekciót végeztek) a felvételt követő 28 napon belül.
5. A betegek a műtét kivételével nem részesültek előzetesen kemoterápiás kezelésben, beleértve a kemoterápiát, biológiai módosítókat és/vagy sugárkezelést.
6. A beteg a randomizálást követő 14 munkanapon belül kezdheti meg a kezelést.
7. A szexuálisan aktív, pubertás utáni tinédzserek vállalják, hogy két fogamzásgátlási módszert alkalmaznak a kezelési időszak alatt és legalább 6 hónapig a vizsgált gyógyszer utolsó adagja után. Az elfogadható fogamzásgátlási módszerek listáját az V. függelékben találja.
8. Lansky teljesítmény státusz > 50% a 16 évesnél fiatalabb betegeknél. Karnofsky teljesítménystátusz > 50% a 16 évesnél idősebb betegeknél.
9. A neurológiai deficitben szenvedő betegeknél a deficitnek stabilnak kell lennie legalább 1 hétig a felvétel előtt.
10. A kortikoszteroidokat kapó betegeknek a felvétel előtt legalább 1 hétig stabil vagy csökkenő dózisban kell lenniük.
11. Várható élettartam > 2 hónap a beiratkozáskor.
12. A szülőknek/gondviselőknek írásos beleegyezését kell adniuk, és bele kell állapodniuk abba, hogy (és a beteg) betartják a vizsgálati protokollt.
13. Beteg írásbeli hozzájárulása az intézményi irányelvek szerint.

14. A betegeknek megfelelő csontvelőfunkcióval kell rendelkezniük a felvételt megelőző 2 héten belül:

    • Hemoglobin ≥ 10 g/dl (támogatható)
    • Neutrophilszám ≥ 1,0 × 109/L
    • Thrombocytaszám ≥ 100 × 109/L (transzfúziótól független)
15. Azoknál a betegeknél, akik nem kapnak terápiás dózisban antikoagulánst, az INR-nek ≤ 1,5-nek, az aPTT-nek pedig ≤ 1,5-szeresnek kell lennie az intézményi ULN-nek a felvételt megelőző 2 héten belül. A véralvadásgátló kezelés a felvétel előtt megengedett, azzal a feltétellel, hogy a beteg a helyi klinikai gyakorlati irányelvek vagy a jóváhagyott termékcímkézés szerint megfelelő véralvadásgátló kezelést kapott a felvétel előtt.

16. A betegeknek kielégítő májfunkcióval kell rendelkezniük a felvételt megelőző 2 héten belül:

    • AST ≤ 3x az intézményi ULN életkor szerint
    • ALT ≤ 3x intézményi felső határ az életkor szerint
    • Összes Bilirubin ≤ 1,5-szerese az intézményi felső határértéknek az életkor szerint

17. A betegeknek kielégítő veseparaméterekkel kell rendelkezniük, és az alábbi kritériumoknak kell megfelelniük a felvételt megelőző 2 héten belül:

    • A szérum kreatininszintjének ≤ 1,5-szeresnek kell lennie a normálérték felső határának az életkor szerint. Ha a szérum kreatinin > 1,5 × ULN, a glomeruláris filtrációs sebesség (akár becsült, akár formális) >90 ml/perc/1,73 m2, beíratandó beteg számára.
    • Klinikailag jelentős proteinuria hiánya, amelyet a kora reggeli vizelet szűrése határoz meg (a vizelet fehérje < 1 g/l és/vagy az albumin/kreatinin arány < 1,0 (mg/mmol)). Ha a vizelet fehérje ≥ 1g/l, akkor a vizeletprotein kreatinin (UPC) arányát kell kiszámítani. Ha az UPC arány > 0,5, 24 órás vizeletfehérjét kell nyerni, és a szintnek < 1000 mg/24 óra alatt kell lennie a betegfelvételhez. Megjegyzés: A foltvizelet UPC-aránya a 24-es vizeletfehérje-kiválasztás becslése – az 1-es UPC-arány nagyjából megegyezik egy 1 g-os 24 órás vizeletfehérjével. A UPC arányt a következő képletek egyikével számítják ki:

[vizelet fehérje]/[vizelet kreatinin] - ha a fehérje és a kreatinin is mg/dl-ben van megadva vagy [(vizeletfehérje) x0,088]/[vizelet kreatinin] - ha a vizelet kreatinint mmol/l-ben adták meg

Az életminőség korrelatív vizsgálati bevonási kritériumai (opcionális):

1. Életkor ≥ 3 és < 18 év.
2. Angol vagy spanyol nyelvű.
3. Az LGG diagnózisa előtt nem ismertek jelentős idegrendszeri fejlődési rendellenességet (pl. Down-szindróma, Fragile X, William-szindróma, mentális retardáció). Az NF1-ben szenvedő betegek nincsenek kizárva.
4. Nincs olyan jelentős motoros vagy szenzoros károsodás, amely akadályozná a számítógép használatát és a vizuális és hallási tesztingerek észlelését.

Kizárási kritériumok:

1. 6 hónapos kor alatti gyermekek.
2. Terhes vagy szoptató nőstények.
3. Bármely vizsgálati szer, szisztémás, célzott vagy immunterápia alkalmazása a vizsgálati kezelés első dózisa előtt.
4. Bármilyen vérzéses diatézis vagy jelentős koagulopátia, amelynél fennáll a vérzés kockázata (azaz terápiás véralvadásgátló hiányában).
5. Azok a betegek, akiknél a kiindulási MRI-n új, tüneti CNS-vérzést észleltek (> I. fokozat).
6. Bármilyen jelentős szív- és érrendszeri betegség, pl. sebészeti beavatkozást igénylő aorta aneurizma vagy közelmúltbeli artériás trombózis, CVA-k, tranziens ischaemiás rohamok (TIA-k) és szisztémás magas vérnyomás (azaz a szisztolés és diasztolés vérnyomás ≥ 95. százalékos életkor, nem szerint), korábbi hypertoniás krízis vagy hypertoniás encephalopathia vagy stroke kontrollálatlan szívritmuszavar a felvételt megelőző 6 hónapon belül.
7. Bármely korábbi 3. vagy magasabb fokozatú vénás thromboembolia (NCI CTCAE v. 4.03).
8. Hasi fisztula, GI-perforáció, intraabdominalis tályog vagy aktív GI-vérzés az anamnézisben az első vizsgálati kezelést megelőző 6 hónapon belül.
9. Megoldatlan fertőzés.
10. Aktív peptikus vagy nyombélfekély.
11. Nagy sebészeti beavatkozás (lásd a 3. táblázat 6.1.7. szakaszát), agyműtét, nyílt biopszia vagy jelentős traumás sérülés a felvételt megelőző 28 napon belül, vagy a vizsgálati kezelés során várhatóan nagyobb (elektív) műtétre lesz szükség.
12. Köztes sebészeti beavatkozás (lásd a 3. táblázat 6.1.7. pontját) a beiratkozástól számított 2 héten belül.
13. Kisebb sebészeti beavatkozások (lásd a 3. táblázat 6.1.7. pontját) a kezelés megkezdése előtt 3 napon belül (beleértve a központi vezeték elhelyezését, beleértve a PICC vonalat is). A port-a-cath behelyezése 7 napos intervallumot igényel a kezelés megkezdése előtt.
14. Nem gyógyuló műtéti seb.
15. Csonttörés, amely nem gyógyult kielégítően.

16. A következők egyidejű használata:

    • Aszpirin (> 325 mg/nap) a beiratkozást követő 10 napon belül
    • Clopidogrel (> 75 mg/nap) a felvételt követő 10 napon belül
    • Terápiás orális vagy parenterális antikoagulánsok vagy trombolitikus szerek alkalmazása terápiás célokra INR és aPTT mellett a terápiás standardokon kívül az intézményi irányelvek szerint a bevacizumab első adagját követő 10 napon belül. Megjegyzés: A teljes dózisú orális vagy parenterális véralvadásgátlók használata addig megengedett, amíg az INR vagy aPTT a terápiás határokon belül van (az intézmény egészségügyi standardja szerint), és a beteg legalább két ideje stabil dózisú véralvadásgátlót szed. héttel az alaplátogatás időpontjában. Az antikoagulánsok profilaktikus alkalmazása megengedett.
17. Túlérzékenység a kínai hörcsög petefészek (CHO) sejttermékeivel vagy más rekombináns humán vagy humanizált antitestekkel szemben.