Prospectief definiëren van gemetastaseerde ductale adenocarcinoomsubtypen van de alvleesklier door uitgebreide genomische analyse (PanGen)

Dit is een prospectieve niet-gerandomiseerde studie van patiënten met gemetastaseerd pancreas ductaal adenocarcinoom (PDAC) die eerstelijns systemische chemotherapie ondergaan met folinezuur, fluorouracil, irinotecan en oxaliplatine (FOLFIRINOX) of gemcitabine en nab-paclitaxel (GP)-gebaseerde regimes , waar tumormonsters, baseline- en seriële bloedmonsters en gestandaardiseerde klinische en radiologische beoordelingen worden verkregen. Patiënten die gepland zijn voor behandeling met (een) onderzoeksmiddel(en) binnen een klinisch onderzoek waarbij FOLFIRINOX of huisarts als ruggengraat van de chemotherapie wordt gebruikt, komen ook in aanmerking, zolang aan andere geschiktheidscriteria voor het onderzoek wordt voldaan.

Tijdens de studieperiode zullen in totaal 190 patiënten worden gerekruteerd. Patiënten zullen een nieuwe tumorbiopsie ondergaan bij de basislijn van de studie voor uitgebreide moleculaire karakterisering (biopsiecohort). Patiënten bij wie de biopsie niet in staat was om volledige genoom- en transcriptoomsequencing te ondergaan (bijv. vanwege onvoldoende tumorinhoud) maar aan alle andere geschiktheidscriteria voldoen, zal het archiefcohort omvatten, waar beperkte genomische analyses zullen worden uitgevoerd op archieftumormonsters. Patiënten met een radiologische diagnose van gemetastaseerde PDAC zonder een bevestigende histologische diagnose kunnen in aanmerking komen; in deze gevallen krijgt tumorbiopsie voor het stellen van een pathologische diagnose de eerste prioriteit. Resterende tumormonsters zullen alleen voor onderzoeksdoeleinden worden gebruikt nadat de diagnose van PDAC is vastgesteld. In het zeldzame geval (<5%) waarbij de histologische diagnose anders is dan PDAC, worden patiënten uit het onderzoek verwijderd en wordt al het tumormateriaal opgeslagen voor toekomstig klinisch gebruik buiten dit onderzoek.

Bij alle patiënten worden seriële plasma- en serummonsters afgenomen bij baseline en elke 4 weken tot het einde van de studie. Deze zullen worden gebruikt voor verkennende biomarkeranalyses. Serumkankerantigeen 19-9 (CA19-9), ook bekend als koolhydraatantigeen 19-9, zal ook worden gemeten bij aanvang en daarna elke 4 weken als onderdeel van routinematige standaardzorg tot het einde van het onderzoek. Bovendien zal bij baseline een volbloedmonster worden afgenomen om kiembaan-DNA-varianten te bestuderen. CT-thorax, buik en bekken worden uitgevoerd bij baseline en elke 8 weken, waarbij de radiologische respons op de therapie wordt beoordeeld met behulp van RECIST 1.1.

Patiënten moeten ten minste één tumorlaesie hebben die vatbaar is voor biopsie waaruit minimaal 3 tumorkernen veilig kunnen worden verkregen onder CT- of echografie, zoals beoordeeld door een interventieradioloog van het personeel. Bij aanvang van de behandeling met FOLFIRINOX of GP zullen maximaal 5 tumorkernen van elke patiënt worden afgenomen. Op het moment van radiologische ziekteprogressie zal een optionele tweede tumorbiopsie worden afgenomen bij patiënten in het biopsiecohort om veranderingen in de moleculaire kenmerken van tumoren te bestuderen onder de selectiedruk van eerstelijns systemische therapie. Deze tumorbiopsie zal worden uitgevoerd met exact dezelfde procedures als beschreven voor de basisbiopsie. Tumorbiopten zullen worden gecoördineerd met het Cancer Personalised Oncogenomics (POG)-programma van British Columbia (BC) en de gegevens en/of monsters worden gedeeld tussen de twee onderzoeken om te voorkomen dat de patiënt opnieuw wordt bemonsterd voor zowel POG als PanGen, als de patiënt deelneemt aan beide studies. Moleculaire analyses zullen worden uitgevoerd door BC Cancer. Afhankelijk van de hoeveelheid tumormateriaal die van elke patiënt wordt verkregen, zullen moleculaire analyses prioriteit krijgen om eerst de histologische diagnose vast te stellen of te bevestigen en vervolgens te gebruiken voor sequentiebepaling van het hele genoom, sequentiebepaling van het volledige transcriptoom, proteomics en van de patiënt afgeleide modellen.

Het primaire eindpunt van PanGen is het genereren van moleculaire en fenotypische handtekeningen van individuele tumoren in een klinisch relevant tijdsbestek. De handtekeninggegevens zullen worden gecorreleerd met de klinische uitkomst. Een van de belangrijkste sterke punten van deze cohortbenadering is de rigoureuze annotatie van de klinische kenmerken en resultaten van PDAC-patiënten bij alle behandelingen (eerstelijns en andere) gekoppeld aan het moleculaire profiel. De onderzoekers hebben het potentieel om behendig te zijn naarmate er meer gegevens worden gegenereerd, meer hypothesen kunnen worden onderzocht en andere kunnen worden verfijnd of geëlimineerd.