Prospektive Definition von Subtypen des metastasierten duktalen Adenokarzinoms des Pankreas durch umfassende Genomanalyse (PanGen)

Dies ist eine prospektive, nicht randomisierte Studie an Patienten mit metastasiertem duktalem Adenokarzinom des Pankreas (PDAC), die sich einer systemischen Erstlinien-Chemotherapie mit entweder Folinsäure, Fluorouracil, Irinotecan und Oxaliplatin (FOLFIRINOX) oder Gemcitabin und Nab-Paclitaxel (GP)-basierten Therapien unterziehen , wo Tumorproben, Ausgangs- und Serienblutproben und standardisierte klinische und radiologische Bewertungen erhalten werden. Patienten, die für eine Behandlung mit einem oder mehreren Prüfpräparaten im Rahmen einer klinischen Studie mit entweder FOLFIRINOX oder GP als Basis der Chemotherapie geplant sind, sind ebenfalls geeignet, sofern andere Zulassungskriterien für die Studie erfüllt sind.

Insgesamt werden über den Studienzeitraum 190 Patienten rekrutiert. Die Patienten werden zu Studienbeginn einer frischen Tumorbiopsie zur umfassenden molekularen Charakterisierung unterzogen (Biopsiekohorte). Patienten, deren Biopsie nicht in der Lage war, sich einer Gesamtgenom- und Transkriptomsequenzierung zu unterziehen (z. aufgrund von unzureichendem Tumorgehalt), aber alle anderen Zulassungskriterien erfüllen, umfasst die Archivkohorte, in der begrenzte genomische Analysen an archivierten Tumorproben durchgeführt werden. Patienten mit einer radiologischen Diagnose von metastasiertem PDAC ohne eine bestätigende histologische Diagnose können geeignet sein; in diesen Fällen hat die Tumorbiopsie zur pathologischen Diagnosestellung erste Priorität. Verbleibende Tumorproben werden erst zu Forschungszwecken verwendet, nachdem die Diagnose PDAC gestellt wurde. In dem seltenen Fall (< 5 %), dass die histologische Diagnose anders als PDAC ist, werden Patienten aus der Studie zensiert und alle Tumormaterialien für die zukünftige klinische Verwendung außerhalb dieser Studie aufbewahrt.

Alle Patienten werden zu Studienbeginn und alle 4 Wochen bis zum Ende der Studie einer seriellen Entnahme von Plasma- und Serumproben unterzogen. Diese werden für explorative Biomarkeranalysen verwendet. Das Serumkrebsantigen 19-9 (CA19-9), auch bekannt als Kohlenhydratantigen 19-9, wird ebenfalls zu Studienbeginn und danach alle 4 Wochen als Teil der routinemäßigen Standardbehandlung bis zum Ende der Studie gemessen. Darüber hinaus wird zu Studienbeginn eine Vollblutprobe entnommen, um Keimbahn-DNA-Varianten zu untersuchen. Brust-, Bauch- und Becken-CT werden zu Studienbeginn und alle 8 Wochen durchgeführt, wobei das radiologische Ansprechen auf die Therapie anhand von RECIST 1.1 beurteilt wird.

Die Patienten müssen mindestens eine für eine Biopsie zugängliche Tumorläsion aufweisen, aus der mindestens 3 Tumorkerne unter CT- oder Ultraschallführung sicher entnommen werden können, wie von einem Mitarbeiter für interventionelle Radiologie beurteilt. Vor der Behandlung mit FOLFIRINOX oder GP werden jedem Patienten zu Studienbeginn maximal 5 Tumorkerne entnommen. Zum Zeitpunkt der radiologischen Krankheitsprogression wird eine optionale zweite Tumorbiopsie von Patienten in der Biopsiekohorte entnommen, um Veränderungen in den molekularen Eigenschaften von Tumoren unter dem Selektionsdruck der systemischen Erstlinientherapie zu untersuchen. Diese Tumorbiopsie wird mit genau denselben Verfahren durchgeführt, die für die Basislinienbiopsie beschrieben wurden. Tumorbiopsien werden mit dem Cancer Personalized Oncogenomics (POG)-Programm von British Columbia (BC) koordiniert, und die Daten und/oder Proben werden zwischen den beiden Studien ausgetauscht, um zu vermeiden, dass der Patient erneut für POG und PanGen untersucht wird, falls der Patient daran teilnimmt beide Studien. Molekulare Analysen werden von BC Cancer durchgeführt. Abhängig von der Menge des von jedem Patienten gewonnenen Tumormaterials werden molekulare Analysen priorisiert, um zunächst eine histologische Diagnose zu erstellen oder zu bestätigen und dann für die Sequenzierung des gesamten Genoms, die Sequenzierung des gesamten Transkriptoms, Proteomik und von Patienten abgeleitete Modelle zu verwenden.

Der primäre Endpunkt von PanGen ist die Generierung molekularer und phänotypischer Signaturen einzelner Tumoren in einem klinisch relevanten Zeitrahmen. Die Signaturdaten werden mit dem klinischen Ergebnis korreliert. Eine der Hauptstärken dieses Kohortenansatzes wird die rigorose Annotation der klinischen Merkmale und Ergebnisse von PDAC-Patienten für alle Behandlungen (Erstlinien- und andere) sein, die mit dem molekularen Profil verknüpft sind. Die Ermittler haben das Potenzial, flexibel zu sein, da mehr Daten generiert werden, mehr Hypothesen untersucht und andere verfeinert oder eliminiert werden können.