Prospektywne definiowanie podtypów gruczolakoraka przewodowego trzustki z przerzutami za pomocą kompleksowej analizy genomowej (PanGen)

Jest to prospektywne, nierandomizowane badanie pacjentów z gruczolakorakiem przewodowym trzustki z przerzutami (PDAC) poddawanych chemioterapii pierwszego rzutu z kwasem folinowym, fluorouracylem, irynotekanem i oksaliplatyną (FOLFIRINOX) lub gemcytabiną i nab-paklitakselem (GP) , gdzie zostaną uzyskane próbki guza, wyjściowe i seryjne próbki krwi oraz wystandaryzowane oceny kliniczne i radiologiczne. Pacjenci planowani do leczenia badanym lekiem w ramach badania klinicznego z użyciem FOLFIRINOX lub GP jako podstawy chemioterapii również będą się kwalifikować, o ile spełnione zostaną inne kryteria kwalifikujące do badania.

W okresie badania zostanie zrekrutowanych łącznie 190 pacjentów. Pacjenci zostaną poddani świeżej biopsji guza na początku badania w celu kompleksowej charakterystyki molekularnej (kohorta biopsyjna). Pacjenci, u których biopsja nie mogła zostać poddana sekwencjonowaniu całego genomu i transkryptomu (np. ze względu na niewystarczającą zawartość guza), ale spełniają wszystkie inne kryteria kwalifikowalności, będą stanowić kohortę archiwalną, w której przeprowadzone zostaną ograniczone analizy genomiczne na archiwalnych próbkach guza. Pacjenci z radiologicznym rozpoznaniem PDAC z przerzutami bez potwierdzającego rozpoznania histologicznego mogą się kwalifikować; w takich przypadkach biopsja guza w celu ustalenia patologicznej diagnozy będzie miała pierwszeństwo. Pozostałe próbki guza zostaną wykorzystane do celów badawczych dopiero po ustaleniu rozpoznania PDAC. W rzadkich przypadkach (<5%), gdy rozpoznanie histologiczne jest inne niż PDAC, pacjenci zostaną wykluczeni z badania, a wszystkie materiały guza będą przechowywane do przyszłego użytku klinicznego poza tym badaniem.

Wszyscy pacjenci będą poddawani seryjnemu pobieraniu próbek osocza i surowicy na początku badania i co 4 tygodnie do końca badania. Posłużą one do eksploracyjnych analiz biomarkerów. Antygen nowotworowy 19-9 w surowicy (CA19-9), znany również jako antygen węglowodanowy 19-9, będzie również oznaczany na początku badania, a następnie co 4 tygodnie w ramach standardowej rutynowej opieki do końca badania. Ponadto na początku badania zostanie pobrana próbka krwi pełnej w celu zbadania wariantów DNA linii zarodkowej. CT klatki piersiowej, jamy brzusznej i miednicy będzie wykonywane na początku badania i co 8 tygodni, z oceną odpowiedzi radiologicznej na terapię przy użyciu RECIST 1.1.

Pacjenci muszą mieć co najmniej jedną zmianę guza nadającą się do biopsji, z której można bezpiecznie uzyskać co najmniej 3 rdzenie guza pod kontrolą tomografii komputerowej lub ultrasonografii, zgodnie z oceną personelu radiologa interwencyjnego. Maksymalnie 5 rdzeni guza zostanie pobranych od każdego pacjenta na początku badania przed rozpoczęciem leczenia produktem FOLFIRINOX lub lekarzem rodzinnym. W czasie radiologicznej progresji choroby, opcjonalna druga biopsja guza zostanie pobrana od pacjentów z kohorty biopsyjnej w celu zbadania zmian w charakterystyce molekularnej guzów pod presją selekcyjną pierwszego rzutu terapii ogólnoustrojowej. Ta biopsja guza zostanie przeprowadzona przy użyciu dokładnie tych samych procedur, które opisano dla biopsji wyjściowej. Biopsje guzów będą skoordynowane z programem Oncogenomics Personalised Oncogenomics (POG) Kolumbii Brytyjskiej (BC), a dane i/lub próbki będą współdzielone między dwoma badaniami, aby uniknąć ponownego pobierania próbek od pacjenta zarówno w przypadku POG, jak i PanGen, jeśli pacjent uczestniczy w oba studia. Analizy molekularne przeprowadzi firma BC Cancer. W zależności od ilości materiału nowotworowego uzyskanego od każdego pacjenta, priorytetowe znaczenie będą miały analizy molekularne, aby najpierw ustalić lub potwierdzić diagnozę histologiczną, a następnie wykorzystać do sekwencjonowania całego genomu, sekwencjonowania całego transkryptomu, proteomiki i modeli pochodzących od pacjentów.

Pierwszorzędowym punktem końcowym PanGen jest wygenerowanie sygnatur molekularnych i fenotypowych poszczególnych nowotworów w klinicznie istotnych ramach czasowych. Dane podpisu zostaną skorelowane z wynikiem klinicznym. Jedną z kluczowych zalet tego podejścia kohortowego będzie rygorystyczna adnotacja cech klinicznych i wyników pacjentów z PDAC do wszystkich terapii (pierwszej linii i innych) powiązanych z profilem molekularnym. Badacze mogą być zwinni, ponieważ generowanych jest więcej danych, można zbadać więcej hipotez, a inne dopracować lub wyeliminować.