Biomarker voor Creatine Deficiëntie Syndromen (BioCDS) (BioCDS)

De Creatine Deficiency Syndromes (CDS) zijn een groep aangeboren stofwisselingsstoornissen die de biosynthese of het transport van creatine onderbreken. Personen met CDS vertonen klassiek neurologische symptomen (toevallen, bewegingsstoornissen en myopathie) en gedragsuitingen. Deze groep omvat twee creatine biosynthese stoornissen (Guanidinoacetaat Methyltransferase Deficiëntie en L-Arginine: Glycine Amidinotransferase Deficiëntie), evenals X-gebonden Creatine Transporter Deficiëntie.

Guanidinoacetaat Methyltransferase-deficiëntie:

Guanidinoacetaat-methyltransferasedeficiëntie wordt autosomaal recessief overgeërfd en wordt veroorzaakt door biallelische mutaties in het GAMT-gen. Dit gen komt overeen met 19p13.3 en is betrokken bij de biosynthese van creatine. Individuen met deze deficiëntie presenteren zich doorgaans met ernstige verstandelijke handicaps en convulsies die mogelijk resistent zijn tegen medicamenteuze therapie. Gedragsproblemen, waaronder autistisch gedrag en automutilatie komen vaak voor, en piramidale/extrapiramidale symptomen treffen ongeveer de helft van de patiënten. Dieetmanagement via manipulatie van essentiële aminozuren kan de klinische uitkomst verbeteren. Mutaties in het GAMT-gen zijn een relatief zeldzame oorzaak van het creatine-deficiëntiesyndroom.

L-Arginine: Glycine Amidinotransferase-deficiëntie:

L-Arginine: Glycine-amidinotransferasedeficiëntie is een zeer zeldzame vorm van CDS die wordt gekenmerkt door een globale ontwikkelingsachterstand die optreedt in de kindertijd, die bij sommigen gepaard kan gaan met taalstoornissen en autistisch gedrag, evenals een milde tot matige verstandelijke beperking. Progressieve spierzwakte en vermoeidheid zijn gemeld bij oudere patiënten. Epileptische aanvallen en groeiachterstand zijn ook beschreven. Als creatinesuppletie vroeg genoeg wordt toegediend, kan psychomotorische vertraging worden vermeden. Dit tekort wordt veroorzaakt door mutaties in het GATM-gen, gelokaliseerd op chromosoom 15q15.1. Dit gen codeert voor het enzym L-Arginine: Glycine Amidinotransferase, dat arginine en glycine omzet in ornithine en guanidinoacetaat in de creatinecyclus. Dit tekort wordt autosomaal recessief overgedragen.

X-gebonden Creatine Transporter Deficiëntie:

X-gebonden creatinetransporterdeficiëntie is een creatinedeficiëntiesyndroom dat klinisch wordt gekenmerkt door globale ontwikkelingsachterstand, intellectuele achterstand met opvallende spraak-/taalachterstand, autistisch gedrag en epileptische aanvallen. Getroffen personen kunnen een lage gewichtstoename, spierhypotonie en een slechte spiermassa vertonen. Subtiele dysmorfe kenmerken zoals hypoplasie van het middengezicht, lang gezicht en prominente kin zijn gemeld bij verschillende getroffen mannelijke patiënten. Bij volwassen patiënten zijn hart- en gastro-intestinale stoornissen gemeld. De eerste symptomen treden op tijdens de zuigelingentijd, meestal vóór de leeftijd van 2 jaar. Vooral mannetjes worden getroffen, maar vrouwtjes kunnen ook verschillende gradaties van ernst van de ziekteverschijnselen hebben. Dit tekort is gemeld bij meer dan 150 personen wereldwijd en is voornamelijk te wijten aan frameshift- en splicing-mutaties in het creatinetransportergen SLC6A8 (Xp28).

Nieuwe methoden, zoals massaspectrometrie, geven een goede kans om specifieke metabolische veranderingen in het bloed van getroffen patiënten te karakteriseren, waardoor de ziekte in de toekomst eerder kan worden gediagnosticeerd, met een hogere gevoeligheid en specificiteit.

Daarom is het doel van de studie om een ​​nieuwe biochemische marker uit het bloed van de getroffen patiënten te identificeren en te valideren, waardoor andere patiënten baat kunnen hebben bij een vroege diagnose en daardoor bij een eerdere behandeling.