Biomarker pro syndromy nedostatku kreatinu (BioCDS) (BioCDS)

Syndromy nedostatku kreatinu (CDS) jsou skupinou vrozených poruch metabolismu, které přerušují biosyntézu nebo transport kreatinu. Jedinci s CDS klasicky vykazují neurologické příznaky (záchvaty, poruchy hybnosti a myopatie) a projevy chování. Tato skupina zahrnuje dvě poruchy biosyntézy kreatinu (deficit guanidinoacetát methyltransferázy a deficit L-argininu: glycinamidinotransferázy), stejně jako deficit kreatinového transportéru vázaného na X.

Nedostatek guanidinoacetát-methyltransferázy:

Deficit guanidinoacetát methyltransferázy se dědí autozomálně recesivním způsobem a je způsoben bialelickými mutacemi v genu GAMT. Tento gen mapuje 19p13.3 a podílí se na biosyntéze kreatinu. Jedinci s tímto nedostatkem se typicky projevují závažným mentálním postižením a záchvatovými poruchami, které mohou být rezistentní vůči lékové terapii. Problémy s chováním, včetně autistického chování a sebepoškozování jsou běžné a pyramidální/extrapyramidové symptomy postihují asi polovinu pacientů. Dietní řízení prostřednictvím manipulace s kritickými aminokyselinami může zlepšit klinický výsledek. Mutace v genu GAMT jsou poměrně vzácnou příčinou syndromu nedostatku kreatinu.

L-arginin: Nedostatek glycinamidinotransferázy:

L-arginin: Nedostatek glycinamidinotransferázy je velmi vzácný typ CDS charakterizovaný globálním vývojovým zpožděním, které se objevuje v kojeneckém věku, což může být u některých spojeno s poruchou řeči a autistickým chováním, stejně jako s mírným až středně těžkým mentálním postižením. U starších pacientů byla hlášena progresivní svalová slabost a únava. Byly také popsány záchvaty a neprospívání. Pokud je suplementace kreatinem podávána dostatečně včas, lze se vyhnout psychomotorickému zpoždění. Tento nedostatek je způsoben mutacemi v genu GATM lokalizovaném na chromozomu 15q15.1. Tento gen kóduje enzym L-arginin: glycin amidinotransferázu, který přeměňuje arginin a glycin na ornitin a guanidinoacetát v dráze kreatinového cyklu. Tento nedostatek se přenáší autozomálně recesivním způsobem.

Deficit transportéru kreatinu vázaného na X:

X-vázaný deficit kreatinového transportéru je syndrom nedostatku kreatinu klinicky charakterizovaný globálním vývojovým zpožděním, intelektuálním postižením s výrazným zpožděním řeči/jazyka, autistickým chováním a záchvaty. Postižení jedinci mohou vykazovat nízký přírůstek hmotnosti, svalovou hypotonii a chudou svalovou hmotu. U různých postižených mužských pacientů byly hlášeny jemné dysmorfické rysy, jako je hypoplazie středního obličeje, dlouhý obličej a výrazná brada. U dospělých pacientů byly hlášeny srdeční a gastrointestinální poruchy. K nástupu příznaků dochází během kojeneckého věku, obvykle před dosažením věku 2 let. Postiženi jsou především muži, ale různé stupně závažnosti projevů onemocnění mohou mít i ženy. Tento nedostatek byl hlášen u více než 150 jedinců po celém světě a je většinou způsoben posunem rámce a sestřihovými mutacemi v genu přenašeče kreatinu SLC6A8 (Xp28).

Nové metody, jako je hmotnostní spektrometrie, dávají dobrou šanci charakterizovat specifické metabolické změny v krvi postižených pacientů, které umožňují v budoucnu diagnostikovat onemocnění dříve, s vyšší senzitivitou a specificitou.

Cílem studie je proto identifikovat a validovat nový biochemický marker z krve postižených pacientů, který pomáhá prospívat ostatním pacientům včasnou diagnózou a tím i včasnější léčbou.