Biomarker für Kreatinmangelsyndrome (BioCDS) (BioCDS)

Die Kreatinmangelsyndrome (CDS) sind eine Gruppe angeborener Stoffwechselstörungen, die die Biosynthese oder den Transport von Kreatin unterbrechen. Personen mit CDS weisen klassischerweise neurologische Symptome (Anfälle, Bewegungsstörungen und Myopathie) und Verhaltensmanifestationen auf. Diese Gruppe umfasst zwei Kreatin-Biosynthesestörungen (Guanidinoacetat-Methyltransferase-Mangel und L-Arginin: Glycin-Amidinotransferase-Mangel) sowie X-chromosomaler Kreatin-Transporter-Mangel.

Guanidinoacetat-Methyltransferase-Mangel:

Guanidinoacetat-Methyltransferase-Mangel wird autosomal-rezessiv vererbt und wird durch biallelische Mutationen im GAMT-Gen verursacht. Dieses Gen kartiert auf 19p13.3 und ist an der Biosynthese von Kreatin beteiligt. Personen mit diesem Mangel weisen typischerweise schwere geistige Behinderungen und Anfallsleiden auf, die gegen eine medikamentöse Therapie resistent sein können. Verhaltensprobleme, einschließlich autistischem Verhalten und Selbstverstümmelung, sind häufig, und pyramidale/extrapyramidale Symptome betreffen etwa die Hälfte der Patienten. Ernährungsmanagement durch Manipulation kritischer Aminosäuren kann das klinische Ergebnis verbessern. Mutationen im GAMT-Gen sind eine relativ seltene Ursache des Kreatinmangelsyndroms.

L-Arginin: Glycin-Amidinotransferase-Mangel:

L-Arginin: Glycin-Amidinotransferase-Mangel ist eine sehr seltene Art von CDS, die durch eine globale Entwicklungsverzögerung gekennzeichnet ist, die im Säuglingsalter auftritt und bei einigen mit Sprachstörungen und autistischem Verhalten sowie einer leichten bis mittelschweren geistigen Behinderung einhergehen kann. Bei älteren Patienten wurde über fortschreitende Muskelschwäche und Ermüdbarkeit berichtet. Krampfanfälle und Gedeihstörungen wurden ebenfalls beschrieben. Wenn eine Kreatinsupplementierung früh genug verabreicht wird, kann eine psychomotorische Verzögerung vermieden werden. Dieser Mangel wird durch Mutationen im GATM-Gen verursacht, das sich auf Chromosom 15q15.1 befindet. Dieses Gen kodiert für das Enzym L-Arginin: Glycin-Amidinotransferase, das im Kreatin-Kreislauf Arginin und Glycin in Ornithin und Guanidinoacetat umwandelt. Dieser Mangel wird autosomal-rezessiv vererbt.

X-chromosomaler Kreatin-Transporter-Mangel:

X-chromosomaler Kreatintransportermangel ist ein Kreatinmangelsyndrom, das klinisch durch globale Entwicklungsverzögerung, geistige Behinderung mit deutlicher Sprech-/Sprachverzögerung, autistischem Verhalten und Krampfanfällen gekennzeichnet ist. Betroffene Personen können eine geringe Gewichtszunahme, Muskelhypotonie und eine geringe Muskelmasse aufweisen. Bei verschiedenen betroffenen männlichen Patienten wurde über subtile dysmorphe Merkmale wie Mittelgesichtshypoplasie, langes Gesicht und vorstehendes Kinn berichtet. Bei erwachsenen Patienten wurde über Herz- und Magen-Darm-Beschwerden berichtet. Der Beginn der Symptome erfolgt im Säuglingsalter, in der Regel vor dem 2. Lebensjahr. Hauptsächlich sind Männer betroffen, aber auch Frauen können unterschiedliche Schweregrade der Krankheitsmanifestationen aufweisen. Dieser Mangel wurde bei mehr als 150 Personen weltweit berichtet und ist hauptsächlich auf Frameshift- und Splicing-Mutationen im Kreatin-Transporter-Gen SLC6A8 (Xp28) zurückzuführen.

Neue Methoden, wie die Massenspektrometrie, bieten eine gute Chance, spezifische Stoffwechselveränderungen im Blut betroffener Patienten zu charakterisieren, die es ermöglichen, die Krankheit in Zukunft früher, mit höherer Sensitivität und Spezifität zu diagnostizieren.

Ziel der Studie ist es daher, einen neuen biochemischen Marker aus dem Blut der betroffenen Patienten zu identifizieren und zu validieren, der anderen Patienten durch eine frühzeitige Diagnose und damit eine frühere Behandlung zugute kommt.