Proef van Venetoclax (ABT-199) en dexamethason voor recidiverende of refractaire systemische AL-amyloïdose

Inclusiecriteria:

• Histologische diagnose van AL-amyloïdose, bevestigd door positieve Congorood-gekleurde biopsie, met bewijs van meetbare klonale ziekte die actieve behandeling vereist
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) status van 0 tot 2
• Recidiverend of refractair na ten minste 1 eerdere therapie voor AL-amyloïdose en, naar de mening van de onderzoeker, verdere behandeling nodig. Deelnemers met een voorgeschiedenis van autologe stamceltransplantatie moeten voldoende bloedtellingen hebben onafhankelijk van groeifactorondersteuning en moeten hersteld zijn van eventuele transplantatiegerelateerde toxiciteiten en ten minste 100 dagen post-autologe transplantatie zijn.
• Minder dan 30% plasmacellen in de beenmergbiopsie en geen botlaesies of hypercalciëmie.
• De pre-screeningtest van CD138+-patiëntmergplasmacellen moet aantonen dat de CD138+-plasmacellen van de patiënt een apoptoseverhouding van behandelde Venetoclax ten opzichte van onbehandelde cellen hebben van meer dan 1,4.

• Objectieve, meetbare orgaanbetrokkenheid. Huidpurpura, carpaaltunnelsyndroom of de aanwezigheid van vasculair amyloïde op een beenmergbiopsie alleen zijn niet voldoende om te voldoen aan de criteria voor "symptomatische orgaanbetrokkenheid". Patiënten kunnen een van de volgende amyloïde-gerelateerde orgaanbetrokkenheid hebben, zoals hieronder gedefinieerd:

  1. Nier: albuminurie hoger dan 0,5 g/dag in een 24-uurs urineverzameling.
  2. Cardiaal: betrokkenheid wordt gedefinieerd als de aanwezigheid van een gemiddelde wanddikte van de linkerventrikel op een echocardiogram van meer dan 12 mm bij afwezigheid van een voorgeschiedenis van hypertensie of hartklepaandoening, of onverklaarbare lage spanning (< 0,5 mV) op het elektrocardiogram; of een NT-proBNP > 332 ng/L bij patiënten met CKD 1 of 2 of een BNP > 100 ng/L bij patiënten met CKD3.
  3. Lever: hepatomegalie bij lichamelijk onderzoek met alkalische fosfatase > 1,5 x de bovengrens van normaal (ULN).
  4. Autonome of perifere neuropathie: op basis van klinische geschiedenis, autonome disfunctie met orthostase, symptomen van misselijkheid of dysgeusie, maagatonie door maagledigingsscan, diarree of obstipatie, of abnormale sensorische en/of motorische bevindingen bij neurologisch onderzoek.

• AL Amyloïdose Hartrisico stadium I, II of IIIa ziekte. Stadiëringssysteem gedefinieerd door: NT-proBNP cut-off van < 332 pg/ml en troponine I cut-off van < 0,10 ng/ml als drempels voor stadia I, II en III; NT-proBNP < 8500 voor stadium IIIa.

  1. Fase I, beide onder drempel;
  2. Stadium II, troponine of NT-proBNP [maar niet beide] boven de drempelwaarde;
  3. Fase III, beide over drempel;
  4. Stadium IIIa, beide boven drempel maar NT-proBNP < 8500 pg/ml.

• Klinische laboratoriumwaarden zoals hieronder gespecificeerd vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel:

  1. Echocardiografische ejectiefractie > 45% binnen 28 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
  2. Binnen de 3 dagen na de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel: i. Aantal bloedplaatjes > 75 x 109/L; ii. Aantal neutrofielen > 1,0 x 109/L; iii. Totaal bilirubine < 2 x ULN; iv. Alkalische fosfatase < 5 x ULN; v. Alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) < 3 x ULN; vi. eGFR > 30 ml/min/1,73 m2
• Vrouwelijke patiënten die minstens 1 jaar postmenopauzaal zijn vóór het screeningsbezoek, OF chirurgisch steriel zijn, OF, als ze zwanger kunnen worden, ermee instemmen om tegelijkertijd 2 effectieve anticonceptiemethoden toe te passen, vanaf het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming geven tot 30 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, of ermee instemmen om zich volledig te onthouden van heteroseksuele omgang.
• Mannelijke patiënten, zelfs als ze chirurgisch gesteriliseerd zijn (dwz status na vasectomie), die ermee instemmen effectieve barrière-anticonceptie toe te passen gedurende de gehele behandelingsperiode van het onderzoek en tot 30 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, OF ermee instemmen zich volledig te onthouden van heteroseksuele omgang.
• Vrijwillige schriftelijke toestemming moet worden gegeven vóór uitvoering van een studiegerelateerde procedure die geen deel uitmaakt van de standaard medische zorg, met dien verstande dat de toestemming op elk moment door de patiënt kan worden ingetrokken zonder afbreuk te doen aan toekomstige medische zorg.

Uitsluitingscriteria:

• Behandeling met eventuele onderzoeksproducten binnen 28 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Vereiste voor andere gelijktijdige chemotherapie, immunotherapie, radiotherapie of enige aanvullende therapie die als experimenteel wordt beschouwd.
• Niet volledig hersteld zijn (dwz > Graad 1 toxiciteit) van de effecten van eerdere chemotherapie, ongeacht het interval sinds de laatste behandeling.
• Actieve schimmelinfectie die voortgezette therapie vereist.

• Cardiaal systeem:

  1. QTc > 470 milliseconden (msec) op een ECG met 12 afleidingen verkregen tijdens de screeningperiode. Als een machinelezing boven deze waarde ligt, moet het ECG worden beoordeeld door een gekwalificeerde lezer en worden bevestigd op een volgend ECG.
  2. AL Amyloïdose Risico stadium IIIb ziekte. Stadium IIIb wordt gedefinieerd door NT-proBNP > 8500 pg/ml en troponine I > 0,10 ng/ml.
  3. New York Heart Association (NYHA) classificatie III of IV.
  4. Enzym-gedocumenteerd myocardinfarct binnen 6 maanden voor inschrijving.
  5. Chronische boezemfibrilleren.
  6. Graad 2 of 3 atrioventriculair (AV) blok (Mobitz, Type I toegestaan).
  7. Systolische bloeddruk in rugligging < 90 mmHg, of symptomatische orthostatische hypotensie, of een verlaging van de systolische bloeddruk bij het opstaan ​​van > 20 mm Hg ondanks behandeling voor orthostatische hypotensie.
  8. Geschiedenis van een bloedingsdiathese of onder behandeling met warfarine. Patiënten mogen aspirine innemen.

• GI-systeem:

  1. Ernstige diarree (= Graad 3) niet onder controle te krijgen met medicatie (zoals octreotide) of vereist volledige parenterale voeding.
  2. Bekende gastro-intestinale ziekte of gastro-intestinale procedure die de orale absorptie of tolerantie van het onderzoeksgeneesmiddel zou kunnen verstoren, inclusief slikproblemen.

• Neurologisch/ sociaal systeem:

  1. Patiënten met > Graad 2 perifere neuropathie of pijnlijke perifere neuropathie bij klinisch onderzoek worden uitgesloten.
  2. Eerdere of aanhoudende psychiatrische ziekte.
  3. Sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.

• Systemische infecties:

  1. Bekend als humaan immunodeficiëntievirus (HIV)-positief.
  2. Bekend als hepatitis B-oppervlakte-antigeen-positief of heeft een actieve hepatitis C-infectie gekend.
  3. Ongecontroleerde infectie die systemische antibiotica vereist.
• Klinisch openlijk multipel myeloom (beenmergplasmacellen > 30%) en botlaesies of hypercalciëmie.
• Patiënten met niet-AL-amyloïdose.
• Aanwezigheid van ongecontroleerde auto-immune hemolytische anemie of trombocytopenie, of van actieve maligniteit met uitzondering van niet-melanome huidkanker, baarmoederhalskanker, behandelde prostaatkanker in een vroeg stadium, op voorwaarde dat prostaatspecifiek antigeen binnen de normale limiet ligt, of elk volledig gereseceerd carcinoom in situ .
• Vrouwelijke patiënten die borstvoeding geven of zwanger zijn.
• Grote operatie binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Patiënten die een van de volgende middelen gebruiken en moeten gebruiken die CYP3A-remmers zijn: amiodaron, erytromycine, fluconazol, itraconazol, ketoconazol, miconazol, diltiazem, verapamil, amprenavir, fosamprenavir, claritromycine, telitromycine, nefazodon, atazanavir, darunavir, indinavir , Lopinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Tipranavir.