Ensaio de Venetoclax (ABT-199) e Dexametasona para Amiloidose AL Sistêmica Recidivante ou Refratária

Critério de inclusão:

• Diagnóstico histológico de amiloidose AL, confirmado por biópsia positiva com coloração de vermelho do Congo, com evidência de doença clonal mensurável de acordo com a necessidade de tratamento ativo
• Status do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 2
• Recaída ou refratária após pelo menos 1 terapia anterior para amiloidose AL e, na opinião do investigador, requer tratamento adicional. Os participantes com histórico de transplante autólogo de células-tronco devem ter contagens sanguíneas adequadas, independentemente do suporte do fator de crescimento e ter se recuperado de qualquer toxicidade relacionada ao transplante e estar pelo menos 100 dias após o transplante autólogo.
• Menos de 30% de células plasmáticas na biópsia de medula óssea e sem lesões ósseas ou hipercalcemia.
• O teste de pré-triagem de células plasmáticas da medula do paciente CD138+ deve mostrar que as células plasmáticas CD138+ do paciente têm uma taxa de apoptose de Venetoclax tratado sobre células não tratadas superior a 1,4.

• Envolvimento de órgãos objetivo e mensurável. A púrpura cutânea, a síndrome do túnel do carpo ou a presença de amilóide vascular em uma biópsia de medula óssea isoladamente não são suficientes para preencher os critérios de "envolvimento sintomático de órgãos". Os pacientes podem ter qualquer um dos seguintes envolvimentos de órgãos relacionados com amiloide, conforme definido abaixo:

  1. Renal: albuminúria maior que 0,5 g/dia em coleta de urina de 24 horas.
  2. Cardíaco: o envolvimento é definido como a presença de uma espessura média da parede do ventrículo esquerdo no ecocardiograma superior a 12 mm na ausência de história de hipertensão ou doença cardíaca valvular, ou baixa voltagem inexplicável (< 0,5 mV) no eletrocardiograma; ou NT-proBNP > 332 ng/L em pacientes com DRC 1 ou 2 ou BNP > 100ng/L naqueles com DRC3.
  3. Hepático: hepatomegalia ao exame físico com fosfatase alcalina > 1,5 X o limite superior da normalidade (LSN).
  4. Neuropatia autonômica ou periférica: com base na história clínica, disfunção autonômica com ortostase, sintomas de náusea ou disgeusia, atonia gástrica por varredura de esvaziamento gástrico, diarreia ou constipação ou achados sensoriais e/ou motores anormais no exame neurológico.

• AL Amiloidose Doença cardíaca em estágio I, II ou IIIa. Sistema de estadiamento definido por: corte de NT-proBNP < 332 pg/mL e corte de troponina I < 0,10 ng/mL como limiares para os estágios I, II e III; NT-proBNP < 8500 para estágio IIIa.

  1. Estágio I, ambos abaixo do limiar;
  2. Estágio II, troponina ou NT-proBNP [mas não ambos] acima do limite;
  3. Estágio III, ambos acima do limiar;
  4. Estágio IIIa, ambos acima do limite, mas NT-proBNP < 8500 pg/ml.

• Valores laboratoriais clínicos conforme especificado abaixo antes da primeira dose do medicamento do estudo:

  1. Fração de ejeção ecocardiográfica > 45% dentro de 28 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo.
  2. Dentro dos 3 dias da primeira dose da droga do estudo: i. Contagem de plaquetas > 75 x 109/L; ii. Contagem de neutrófilos > 1,0 x 109/L; iii. Bilirrubina total < 2 x LSN; 4. Fosfatase alcalina < 5 x LSN; v. Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) < 3 x LSN; vi. eGFR > 30 mL/min/1,73 m2
• Pacientes do sexo feminino que estão na pós-menopausa há pelo menos 1 ano antes da consulta de triagem, OU são cirurgicamente estéreis, OU, se tiverem potencial para engravidar, concordam em praticar 2 métodos eficazes de contracepção, ao mesmo tempo, a partir do momento da assinatura do contrato informado consentimento até 30 dias após a última dose do medicamento do estudo, ou concordar em se abster completamente de relações sexuais heterossexuais.
• Pacientes do sexo masculino, mesmo se esterilizados cirurgicamente (ou seja, status pós vasectomia), que concordam em praticar contracepção de barreira eficaz durante todo o período de tratamento do estudo e até 30 dias após a última dose do medicamento do estudo, OU concordam em se abster completamente de relações sexuais heterossexuais.
• O consentimento voluntário por escrito deve ser dado antes da realização de qualquer procedimento relacionado ao estudo que não faça parte dos cuidados médicos padrão, com o entendimento de que o consentimento pode ser retirado pelo paciente a qualquer momento, sem prejuízo dos cuidados médicos futuros.

Critério de exclusão:

• Tratamento com quaisquer produtos experimentais dentro de 28 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.
• Requisito para outra quimioterapia concomitante, imunoterapia, radioterapia ou qualquer terapia auxiliar considerada sob investigação.
• Falha na recuperação total (ou seja, toxicidade > Grau 1) dos efeitos da quimioterapia anterior, independentemente do intervalo desde o último tratamento.
• Infecção fúngica ativa requer terapia continuada.

• Sistema cardíaco:

  1. QTc > 470 milissegundos (ms) em um ECG de 12 derivações obtido durante o período de triagem. Se a leitura da máquina estiver acima desse valor, o ECG deve ser revisado por um leitor qualificado e confirmado em um ECG subsequente.
  2. AL Amiloidose Risco Fase IIIb da doença. O estágio IIIb é definido por NT-proBNP > 8500 pg/mL e troponina I > 0,10 ng/mL.
  3. Classificação III ou IV da New York Heart Association (NYHA).
  4. Infarto do miocárdio documentado por enzimas dentro de 6 meses antes da inscrição.
  5. Fibrilação atrial crônica.
  6. Bloqueio atrioventricular (AV) de grau 2 ou 3 (Mobitz, Tipo I permitido).
  7. Pressão arterial sistólica supina < 90 mmHg, ou hipotensão ortostática sintomática, ou uma diminuição na pressão arterial sistólica em pé de > 20 mm Hg, apesar de ser tratado para hipotensão ortostática.
  8. Histórico de diátese hemorrágica ou tratamento atual com varfarina. Os pacientes podem tomar aspirina.

• Sistema IG:

  1. Diarréia grave (= Grau 3) não controlável com medicação (como octreotida) ou requer administração de nutrição parenteral total.
  2. Doença GI conhecida ou procedimento GI que pode interferir na absorção oral ou na tolerância do medicamento do estudo, incluindo dificuldade para engolir.

• Sistema neurológico/social:

  1. Pacientes com neuropatia periférica > Grau 2 ou neuropatia periférica dolorosa no exame clínico serão excluídos.
  2. Doença psiquiátrica anterior ou em curso.
  3. Situações sociais que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo.

• Infecções sistêmicas:

  1. Conhecido por ser positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV).
  2. Sabe-se que é positivo para o antígeno de superfície da hepatite B ou tem infecção ativa por hepatite C conhecida.
  3. Infecção descontrolada que requer antibióticos sistêmicos.
• Mieloma múltiplo clinicamente manifesto (plasmócitos da medula óssea > 30%) e lesões ósseas ou hipercalcemia.
• Pacientes com amiloidose não-AL.
• Presença de anemia hemolítica autoimune descontrolada ou trombocitopenia, ou de malignidade ativa, com exceção de câncer de pele não melanoma, câncer cervical, câncer de próstata em estágio inicial tratado, desde que o antígeno específico da próstata esteja dentro do limite normal, ou qualquer carcinoma in situ completamente ressecado .
• Pacientes do sexo feminino que estão amamentando ou grávidas.
• Cirurgia de grande porte dentro de 14 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.
• Pacientes que estão tomando e são obrigados a tomar qualquer um dos seguintes agentes que são inibidores do CYP3A: Amiodarona, Eritromicina, Fluconazol, Itraconazol, Cetoconazol, Miconazol, Diltiazem, Verapamil, Amprenavir, Fosamprenavir, Claritromicina, Telitromicina, Nefazodona, Atazanavir, Darunavir, Indinavir , Lopinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Tipranavir.