Prova di Venetoclax (ABT-199) e desametasone per l'amiloidosi AL sistemica recidivante o refrattaria

Criterio di inclusione:

• Diagnosi istologica di amiloidosi AL, confermata da biopsia positiva colorata con rosso Congo, con evidenza di malattia clonale misurabile che richiede un trattamento attivo
• Stato dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) da 0 a 2
• - Recidivante o refrattario dopo almeno 1 precedente terapia per l'amiloidosi AL e, a parere dello sperimentatore, richiede un ulteriore trattamento. I partecipanti con una storia di trapianto autologo di cellule staminali devono avere una conta ematica adeguata indipendente dal supporto del fattore di crescita e essersi ripresi da qualsiasi tossicità correlata al trapianto ed essere almeno 100 giorni post-trapianto autologo.
• Meno del 30% di plasmacellule nella biopsia del midollo osseo e nessuna lesione ossea o ipercalcemia.
• Il test di pre-screening delle plasmacellule del midollo del paziente CD138+ deve dimostrare che le plasmacellule CD138+ del paziente hanno un rapporto di apoptosi di Venetoclax trattato rispetto alle cellule non trattate superiore a 1,4.

• Coinvolgimento d'organo oggettivo e misurabile. La porpora cutanea, la sindrome del tunnel carpale o la presenza di amiloide vascolare su una biopsia del midollo osseo da sole non sono sufficienti per soddisfare i criteri per il "coinvolgimento d'organo sintomatico". I pazienti possono avere uno qualsiasi dei seguenti interessamenti d'organo correlati all'amiloide come definito di seguito:

  1. Renale: albuminuria superiore a 0,5 g/die in una raccolta delle urine delle 24 ore.
  2. Cardiaco: il coinvolgimento è definito come la presenza di uno spessore medio della parete del ventricolo sinistro all'ecocardiogramma superiore a 12 mm in assenza di una storia di ipertensione o cardiopatia valvolare, o basso voltaggio inspiegabile (<0,5 mV) all'elettrocardiogramma; o un NT-proBNP > 332 ng/L in pazienti con CKD 1 o 2 o un BNP > 100 ng/L in quelli con CKD3.
  3. Epatico: epatomegalia all'esame obiettivo con fosfatasi alcalina > 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN).
  4. Neuropatia autonomica o periferica: in base alla storia clinica, disfunzione autonomica con ortostasi, sintomi di nausea o disgeusia, atonia gastrica alla scintigrafia da svuotamento gastrico, diarrea o costipazione, o reperti sensoriali e/o motori anormali all'esame neurologico.

• AL Amiloidosi Malattia di rischio cardiaco di stadio I, II o IIIa. Sistema di stadiazione definito da: cut-off NT-proBNP < 332 pg/mL e cut-off troponina I < 0,10 ng/mL come soglie per gli stadi I, II e III; NT-proBNP < 8500 per lo stadio IIIa.

  1. Stadio I, entrambi sotto soglia;
  2. Stadio II, troponina o NT-proBNP [ma non entrambi] sopra la soglia;
  3. Stadio III, entrambi sopra soglia;
  4. Stadio IIIa, entrambi sopra soglia ma NT-proBNP < 8500 pg/ml.

• Valori clinici di laboratorio come specificato di seguito prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio:

  1. - Frazione di eiezione ecocardiografica > 45% entro 28 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio.
  2. Entro i 3 giorni dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio: i. Conta piastrinica > 75 x 109/L; ii. Conta dei neutrofili > 1,0 x 109/L; iii. Bilirubina totale < 2 x ULN; iv. Fosfatasi alcalina < 5 x ULN; v. alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) < 3 x ULN; VI. eGFR > 30 ml/min/1,73 m2
• Le pazienti di sesso femminile in postmenopausa da almeno 1 anno prima della visita di screening, OPPURE sono chirurgicamente sterili, OPPURE, se in età fertile, accettano di praticare 2 metodi contraccettivi efficaci, contemporaneamente, dal momento della firma del documento informato consenso fino a 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio, o accettare di astenersi completamente da rapporti eterosessuali.
• Pazienti di sesso maschile, anche se sterilizzati chirurgicamente (ovvero, stato post vasectomia), che accettano di praticare un'efficace contraccezione di barriera durante l'intero periodo di trattamento in studio e fino a 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio, OPPURE accettano di astenersi completamente da rapporti eterosessuali.
• Il consenso volontario scritto deve essere fornito prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura correlata allo studio che non faccia parte delle cure mediche standard, con la consapevolezza che il consenso può essere ritirato dal paziente in qualsiasi momento senza pregiudizio per future cure mediche.

Criteri di esclusione:

• Trattamento con qualsiasi prodotto sperimentale entro 28 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
• Necessità di altra chemioterapia concomitante, immunoterapia, radioterapia o qualsiasi terapia ausiliaria considerata sperimentale.
• Mancato recupero completo (cioè > tossicità di grado 1) dagli effetti della precedente chemioterapia indipendentemente dall'intervallo dall'ultimo trattamento.
• Infezione fungina attiva che richiede una terapia continua.

• Sistema cardiaco:

  1. QTc > 470 millisecondi (msec) su un ECG a 12 derivazioni ottenuto durante il periodo di screening. Se una lettura della macchina è superiore a questo valore, l'ECG deve essere rivisto da un lettore qualificato e confermato in un successivo ECG.
  2. AL Rischio di amiloidosi Malattia di stadio IIIb. Lo stadio IIIb è definito da NT-proBNP > 8500 pg/mL e troponina I > 0,10 ng/mL.
  3. Classificazione III o IV della New York Heart Association (NYHA).
  4. Infarto del miocardio documentato da enzimi entro 6 mesi prima dell'arruolamento.
  5. Fibrillazione atriale cronica.
  6. Blocco atrioventricolare (AV) di grado 2 o 3 (Mobitz, Tipo I consentito).
  7. Pressione arteriosa sistolica in posizione supina < 90 mmHg, o ipotensione ortostatica sintomatica o diminuzione della pressione arteriosa sistolica in posizione eretta > 20 mmHg nonostante il trattamento per l'ipotensione ortostatica.
  8. Storia di una diatesi emorragica o attualmente in trattamento con warfarin. I pazienti sono autorizzati a prendere l'aspirina.

• Sistema gastrointestinale:

  1. Diarrea grave (= Grado 3) non controllabile con farmaci (come l'octreotide) o richiede la somministrazione di nutrizione parenterale totale.
  2. Malattia gastrointestinale nota o procedura gastrointestinale che potrebbe interferire con l'assorbimento orale o la tolleranza del farmaco in studio, inclusa la difficoltà a deglutire.

• Sistema neurologico/sociale:

  1. Saranno esclusi i pazienti con neuropatia periferica > Grado 2 o neuropatia periferica dolorosa all'esame clinico.
  2. Malattia psichiatrica pregressa o in corso.
  3. Situazioni sociali che limiterebbero il rispetto degli obblighi di studio.

• Infezioni sistemiche:

  1. Noto per essere positivo al virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
  2. Noto per essere positivo all'antigene di superficie dell'epatite B o con infezione da epatite C attiva nota.
  3. Infezione incontrollata che richiede antibiotici sistemici.
• Mieloma multiplo clinicamente evidente (plasmacellule del midollo osseo > 30%) e lesioni ossee o ipercalcemia.
• Pazienti con amiloidosi non AL.
• Presenza di anemia emolitica autoimmune incontrollata o trombocitopenia, o di tumore maligno attivo con l'eccezione di cancro della pelle non melanoma, cancro cervicale, cancro della prostata in fase iniziale trattato a condizione che l'antigene prostatico specifico sia entro il limite normale o qualsiasi carcinoma in situ completamente resecato .
• Pazienti di sesso femminile in allattamento o in gravidanza.
• Intervento chirurgico maggiore entro 14 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio.
• Pazienti che stanno assumendo e devono assumere uno qualsiasi dei seguenti agenti che sono inibitori del CYP3A: Amiodarone, Eritromicina, Fluconazolo, Itraconazolo, Ketoconazolo, Miconazolo, Diltiazem, Verapamil, Amprenavir, Fosamprenavir, Claritromicina, Telitromicina, Nefazodone, Atazanavir, Darunavir, Indinavir , Lopinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Tipranavir.