Försök med Venetoclax (ABT-199) och Dexametason för återfallande eller refraktär systemisk AL-amyloidos

Inklusionskriterier:

• Histologisk diagnos av AL-amyloidos, bekräftad av positiv kongorödfärgad biopsi, med bevis på mätbar klonal sjukdom enligt som kräver aktiv behandling
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) status på 0 till 2
• Återfall eller refraktär efter minst 1 tidigare behandling för AL-amyloidos och, enligt utredarens uppfattning, kräver ytterligare behandling. Deltagare med en historia av autolog stamcellstransplantation måste ha adekvat blodvärde oberoende av tillväxtfaktorstöd och ha återhämtat sig från eventuella transplantationsrelaterade toxiciteter och vara minst 100 dagar efter autolog transplantation.
• Mindre än 30 % plasmaceller i benmärgsbiopsi och inga benskador eller hyperkalcemi.
• Pre-screeningtestet av CD138+ patientmärgplasmaceller måste visa att patientens CD138+ plasmaceller har en apoptoskvot av Venetoclax behandlad jämfört med obehandlade celler som är större än 1,4.

• Objektiv, mätbar organinblandning. Hudpurpura, karpaltunnelsyndrom eller närvaron av vaskulär amyloid på en benmärgsbiopsi enbart är inte tillräckliga för att uppfylla kriterierna för "symptomatisk organinblandning". Patienter kan ha någon av följande amyloidrelaterade organinblandning enligt definitionen nedan:

  1. Njur: albuminuri högre än 0,5 g/dag i en 24-timmars urinuppsamling.
  2. Hjärtat: involvering definieras som närvaron av en medeltjocklek på vänster kammare på ekokardiogram över 12 mm i frånvaro av hypertoni eller hjärtklaffsjukdom i anamnesen, eller oförklarad lågspänning (< 0,5 mV) på elektrokardiogrammet; eller en NT-proBNP > 332 ng/L hos CKD 1 eller 2 patienter eller en BNP > 100 ng/L hos dem som är CKD3.
  3. Lever: hepatomegali vid fysisk undersökning med alkaliskt fosfatas > 1,5 X den övre normalgränsen (ULN).
  4. Autonom eller perifer neuropati: baserat på klinisk historia, autonom dysfunktion med ortostas, symtom på illamående eller dysgeusi, gastrisk atoni genom magtömningsskanning, diarré eller förstoppning, eller onormala sensoriska och/eller motoriska fynd vid neurologisk undersökning.

• AL Amyloidos hjärtrisk stadium I, II eller IIIa sjukdom. Stadieindelningssystem definierat av: NT-proBNP cut-off på < 332 pg/mL och troponin I cut-off på < 0,10 ng/ml som tröskelvärden för steg I, II och III; NT-proBNP < 8500 för steg IIIa.

  1. Steg I, båda under tröskel;
  2. Steg II, antingen troponin eller NT-proBNP [men inte båda] över tröskelvärdet;
  3. Steg III, båda över tröskeln;
  4. Steg IIIa, båda över tröskelvärdet men NT-proBNP < 8500 pg/ml.

• Kliniska laboratorievärden enligt nedan före den första dosen av studieläkemedlet:

  1. Ekokardiografisk ejektionsfraktion > 45 % inom 28 dagar före den första dosen av studieläkemedlet.
  2. Inom 3 dagar efter den första dosen av studieläkemedlet: i. Trombocytantal > 75 x 109/L; ii. Neutrofilantal > 1,0 x 109/L; iii. Totalt bilirubin < 2 x ULN; iv. Alkaliskt fosfatas < 5 x ULN; v. Alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (AST) < 3 x ULN; vi. eGFR > 30 ml/min/1,73 m2
• Kvinnliga patienter som är postmenopausala i minst 1 år före screeningbesöket, ELLER är kirurgiskt sterila, ELLER, om de är i fertil ålder, samtycker till att praktisera två effektiva preventivmetoder samtidigt, från det att de undertecknade den informerade samtycke till 30 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet, eller samtycka till att helt avstå från heterosexuellt samlag.
• Manliga patienter, även om de är kirurgiskt steriliserade (dvs. status efter vasektomi), som går med på att utöva effektiv barriärpreventivmedel under hela studiens behandlingsperiod och fram till 30 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet, ELLER går med på att helt avstå från heterosexuellt samlag.
• Frivilligt skriftligt samtycke måste ges innan ett studierelaterat förfarande som inte ingår i standardsjukvården utförs med förutsättningen att samtycke kan återkallas av patienten när som helst utan att det påverkar framtida medicinsk vård.

Exklusions kriterier:

• Behandling med eventuella prövningsprodukter inom 28 dagar före den första dosen av studieläkemedlet.
• Krav på annan samtidig kemoterapi, immunterapi, strålbehandling eller annan underordnad terapi som anses vara prövning.
• Misslyckande med att ha återhämtat sig helt (dvs. > grad 1 toxicitet) från effekterna av tidigare kemoterapi oavsett intervallet sedan senaste behandling.
• Aktiv svampinfektion som kräver fortsatt behandling.

• Hjärtsystemet:

  1. QTc > 470 millisekunder (ms) på ett 12-avlednings-EKG erhållet under screeningsperioden. Om en maskinavläsning är över detta värde ska EKG:t granskas av en kvalificerad läsare och bekräftas på ett efterföljande EKG.
  2. AL Amyloidos Risk Steg IIIb sjukdom. Steg IIIb definieras av NT-proBNP > 8500 pg/ml och troponin I > 0,10 ng/ml.
  3. New York Heart Association (NYHA) klassificering III eller IV.
  4. Enzymdokumenterad hjärtinfarkt inom 6 månader före inskrivning.
  5. Kroniskt förmaksflimmer.
  6. Grad 2 eller 3 atrioventrikulärt (AV) block (Mobitz, typ I tillåtet).
  7. Ryggligt systoliskt blodtryck < 90 mmHg, eller symtomatisk ortostatisk hypotension, eller en minskning av systoliskt blodtryck när man står på > 20 mm Hg trots att man behandlats för ortostatisk hypotoni.
  8. Historik med blödande diates eller som för närvarande behandlas med warfarin. Patienter får ta aspirin.

• GI-system:

  1. Svår diarré (= grad 3) som inte kan kontrolleras med medicin (såsom oktreotid) eller kräver administrering av total parenteral näring.
  2. Känd GI-sjukdom eller GI-procedur som kan störa den orala absorptionen eller toleransen av studieläkemedlet, inklusive svårigheter att svälja.

• Neurologiska/sociala system:

  1. Patienter med > grad 2 perifer neuropati eller smärtsam perifer neuropati vid klinisk undersökning kommer att exkluderas.
  2. Tidigare eller pågående psykiatrisk sjukdom.
  3. Sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav.

• Systemiska infektioner:

  1. Känt för att vara humant immunbristvirus (HIV)-positivt.
  2. Känd för att vara hepatit B-ytantigenpositiv eller har känd aktiv hepatit C-infektion.
  3. Okontrollerad infektion som kräver systemisk antibiotika.
• Kliniskt uppenbart multipelt myelom (benmärgsplasmaceller > 30%) och benskador eller hyperkalcemi.
• Patienter med icke-AL amyloidos.
• Förekomst av okontrollerad autoimmun hemolytisk anemi eller trombocytopeni, eller av aktiv malignitet med undantag av icke-melanom hudcancer, livmoderhalscancer, behandlad tidigt stadium av prostatacancer förutsatt att prostataspecifikt antigen är inom normalgränsen, eller något helt resekerat karcinom in situ .
• Kvinnliga patienter som ammar eller är gravida.
• Större operation inom 14 dagar före den första dosen av studieläkemedlet.
• Patienter som tar och måste ta något av följande medel som är CYP3A-hämmare: Amiodaron, Erytromycin, Flukonazol, Itrakonazol, Ketokonazol, Mikonazol, Diltiazem, Verapamil, Amprenavir, Fosamprenavir, Klaritromycin, Telithromycin, Atazzoviruna Darin, Nefavirana, Darin, Nefa , Lopinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Tipranavir.