Próba wenetoklaksu (ABT-199) i deksametazonu w leczeniu nawrotowej lub opornej na leczenie układowej amyloidozy AL

Kryteria przyjęcia:

• Rozpoznanie histologiczne amyloidozy AL, potwierdzone dodatnim wynikiem biopsji barwionej czerwienią Kongo, z dowodami na mierzalną chorobę klonalną wymagającą aktywnego leczenia
• Status Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 2
• Nawrotowa lub oporna na leczenie po co najmniej 1 wcześniejszej terapii amyloidozy AL i zdaniem badacza wymagająca dalszego leczenia. Uczestnicy z historią autologicznego przeszczepu komórek macierzystych muszą mieć odpowiednią morfologię krwi niezależnie od wspomagania czynnikiem wzrostu i wyleczyć się z wszelkich toksyczności związanych z przeszczepem oraz być co najmniej 100 dni po autologicznym przeszczepie.
• Mniej niż 30% komórek plazmatycznych w biopsji szpiku kostnego i brak zmian kostnych lub hiperkalcemii.
• Wstępny test przesiewowy komórek plazmatycznych szpiku CD138+ pacjenta musi wykazać, że stosunek apoptozy komórek plazmatycznych CD138+ pacjenta leczonych wenetoklaksem do komórek nietraktowanych jest większy niż 1,4.

• Obiektywne, mierzalne zajęcie narządów. Plamica skórna, zespół cieśni nadgarstka lub obecność amyloidu naczyniowego w samym biopsji szpiku kostnego nie wystarczają do spełnienia kryteriów „objawowego zajęcia narządów”. U pacjentów może występować którykolwiek z poniższych zajętych narządów związanych z amyloidem, jak zdefiniowano poniżej:

  1. Nerki: albuminuria większa niż 0,5 g/dobę w 24-godzinnej zbiórce moczu.
  2. Serce: zajęcie definiuje się jako obecność średniej grubości ściany lewej komory na echokardiogramie powyżej 12 mm przy braku nadciśnienia tętniczego lub wad zastawkowych serca w wywiadzie lub niewyjaśnionego niskiego napięcia (< 0,5 mV) na elektrokardiogramie; lub NT-proBNP > 332 ng/l u pacjentów z CKD 1 lub 2 lub BNP > 100 ng/l u pacjentów z CKD3.
  3. Wątroba: hepatomegalia w badaniu fizykalnym z fosfatazą alkaliczną > 1,5 x górna granica normy (GGN).
  4. Neuropatia autonomiczna lub obwodowa: w oparciu o wywiad kliniczny, dysfunkcja układu autonomicznego z ortostazą, objawy nudności lub zaburzeń smaku, atonia żołądka stwierdzona podczas badania opróżniania żołądka, biegunka lub zaparcia lub nieprawidłowe wyniki czuciowe i/lub motoryczne w badaniu neurologicznym.

• AL Amyloidoza Stopień ryzyka sercowego I, II lub IIIa. System stopniowania określony przez: punkt odcięcia NT-proBNP < 332 pg/mL i punkt odcięcia troponiny I < 0,10 ng/mL jako progi dla stadium I, II i III; NT-proBNP < 8500 dla stadium IIIa.

  1. Etap I, oba podprogowe;
  2. Etap II, albo troponina, albo NT-proBNP [ale nie oba] powyżej progu;
  3. Etap III, oba powyżej progu;
  4. Stopień IIIa, oba powyżej progu, ale NT-proBNP < 8500 pg/ml.

• Kliniczne wartości laboratoryjne określone poniżej przed podaniem pierwszej dawki badanego leku:

  1. Echokardiograficzna frakcja wyrzutowa > 45% w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
  2. W ciągu 3 dni od przyjęcia pierwszej dawki badanego leku: liczba płytek krwi > 75 x 109/l; II. liczba neutrofilów > 1,0 x 109/l; iii. bilirubina całkowita < 2 x GGN; iv. Fosfataza alkaliczna < 5 x GGN; v. aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) < 3 x GGN; wi. eGFR > 30 ml/min/1,73 m2
• Pacjentki, które przed wizytą skriningową są po menopauzie, LUB są sterylne chirurgicznie, LUB są w wieku rozrodczym, wyrażają zgodę na jednoczesne stosowanie 2 skutecznych metod antykoncepcji od momentu podpisania poinformowanej wyrazić zgodę w ciągu 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku lub zgodzić się na całkowite powstrzymanie się od współżycia heteroseksualnego.
• Pacjenci płci męskiej, nawet jeśli zostali wysterylizowani chirurgicznie (tj. stan po wazektomii), którzy zgodzą się na stosowanie skutecznej antykoncepcji mechanicznej przez cały okres leczenia w ramach badania i przez 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku LUB zgodzą się na całkowite powstrzymanie się od współżycia heteroseksualnego.
• Dobrowolna pisemna zgoda musi być wyrażona przed wykonaniem jakiejkolwiek procedury związanej z badaniem, która nie jest częścią standardowej opieki medycznej, z zastrzeżeniem, że zgoda może zostać wycofana przez pacjenta w dowolnym momencie bez uszczerbku dla przyszłej opieki medycznej.

Kryteria wyłączenia:

• Leczenie jakimkolwiek badanym produktem w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
• Wymóg jednoczesnej innej chemioterapii, immunoterapii, radioterapii lub jakiejkolwiek terapii pomocniczej uważanej za eksperymentalną.
• Brak pełnego wyzdrowienia (tj. toksyczność > stopnia 1.) po efektach wcześniejszej chemioterapii, niezależnie od czasu, jaki upłynął od ostatniego leczenia.
• Aktywna infekcja grzybicza wymagająca kontynuacji leczenia.

• Układ sercowy:

  1. QTc > 470 milisekund (ms) w 12-odprowadzeniowym EKG uzyskanym w okresie badania przesiewowego. Jeśli odczyt maszyny jest powyżej tej wartości, EKG powinno zostać sprawdzone przez wykwalifikowanego lektora i potwierdzone kolejnym badaniem EKG.
  2. AL Stopień ryzyka amyloidozy IIIb. Stopień IIIb definiuje się jako NT-proBNP > 8500 pg/mL i troponina I > 0,10 ng/mL.
  3. Klasyfikacja III lub IV według New York Heart Association (NYHA).
  4. Zawał mięśnia sercowego udokumentowany enzymami w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem.
  5. Przewlekłe migotanie przedsionków.
  6. Blok przedsionkowo-komorowy (AV) stopnia 2 lub 3 (Mobitz, dozwolony typ I).
  7. Skurczowe ciśnienie krwi w pozycji leżącej < 90 mm Hg lub objawowe niedociśnienie ortostatyczne lub spadek skurczowego ciśnienia krwi w pozycji stojącej o > 20 mm Hg pomimo leczenia hipotonii ortostatycznej.
  8. Historia skazy krwotocznej lub obecnie leczone warfaryną. Pacjenci mogą przyjmować aspirynę.

• układ pokarmowy:

  1. Ciężka biegunka (= stopnia 3.), której nie można kontrolować za pomocą leków (takich jak oktreotyd) lub wymaga podania całkowitego żywienia pozajelitowego.
  2. Znana choroba przewodu pokarmowego lub procedura przewodu pokarmowego, która może zakłócać wchłanianie doustne lub tolerancję badanego leku, w tym trudności w połykaniu.

• Układ neurologiczny/społeczny:

  1. Pacjenci z neuropatią obwodową stopnia > 2. lub bolesną neuropatią obwodową w badaniu klinicznym zostaną wykluczeni.
  2. Wcześniejsza lub trwająca choroba psychiczna.
  3. Sytuacje społeczne, które ograniczałyby zgodność z wymogami studiów.

• Infekcje ogólnoustrojowe:

  1. Wiadomo, że jest nosicielem ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV).
  2. Wiadomo, że jest dodatni pod względem antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B lub ma znane aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C.
  3. Niekontrolowana infekcja wymagająca ogólnoustrojowych antybiotyków.
• Klinicznie jawny szpiczak mnogi (komórki plazmatyczne szpiku kostnego > 30%) i zmiany kostne lub hiperkalcemia.
• Pacjenci z amyloidozą inną niż AL.
• Obecność niekontrolowanej autoimmunologicznej niedokrwistości hemolitycznej lub małopłytkowości lub aktywnego nowotworu złośliwego z wyjątkiem nieczerniakowego raka skóry, raka szyjki macicy, leczonego raka prostaty we wczesnym stadium, pod warunkiem, że antygen swoisty dla prostaty mieści się w normie, lub całkowicie usuniętego raka in situ .
• Pacjentki karmiące piersią lub w ciąży.
• Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
• Pacjenci, którzy przyjmują lub muszą przyjmować którykolwiek z następujących leków będących inhibitorami CYP3A: amiodaron, erytromycyna, flukonazol, itrakonazol, ketokonazol, mikonazol, diltiazem, werapamil, amprenawir, fosamprenawir, klarytromycyna, telitromycyna, nefazodon, atazanawir, darunawir, indynawir , Lopinawir, Nelfinawir, Rytonawir, Sakwinawir, Typranawir.