Испытание венетоклакса (ABT-199) и дексаметазона при рецидивирующем или рефрактерном системном AL-амилоидозе

Критерии включения:

• Гистологический диагноз AL-амилоидоза, подтвержденный положительной биопсией, окрашенной конго красным, с признаками поддающегося измерению клонального заболевания, требующего активного лечения.
• Статус Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 2
• Рецидивирующий или рефрактерный после как минимум 1 предшествующей терапии AL-амилоидоза и, по мнению исследователя, требует дальнейшего лечения. Участники с аутологичной трансплантацией стволовых клеток в анамнезе должны иметь адекватные анализы крови независимо от поддержки факторами роста и оправиться от любой токсичности, связанной с трансплантацией, и пройти не менее 100 дней после аутологичной трансплантации.
• Менее 30% плазматических клеток в биопсии костного мозга и отсутствие поражений костей или гиперкальциемии.
• Предварительный скрининг CD138+ плазматических клеток костного мозга пациента должен показать, что CD138+ плазматические клетки пациента имеют коэффициент апоптоза обработанных венетоклаксом по сравнению с необработанными клетками более 1,4.

• Объективное, измеримое поражение органов. Кожная пурпура, синдром запястного канала или наличие сосудистого амилоида в биопсии костного мозга сами по себе недостаточны для соответствия критериям «симптоматического поражения органов». Пациенты могут иметь любое из следующих поражений органов, связанных с амилоидом, как определено ниже:

  1. Почки: альбуминурия выше 0,5 г/сутки в суточной моче.
  2. Сердечная: вовлечение определяется как наличие средней толщины стенки левого желудочка на эхокардиограмме более 12 мм при отсутствии в анамнезе артериальной гипертензии или порока сердца или необъяснимого низкого вольтажа (<0,5 мВ) на электрокардиограмме; или NT-proBNP > 332 нг/л у пациентов с ХБП 1 или 2 или BNP > 100 нг/л у пациентов с ХБП 3 типа.
  3. Печень: гепатомегалия при физикальном обследовании с уровнем щелочной фосфатазы > 1,5 X верхней границы нормы (ВГН).
  4. Вегетативная или периферическая невропатия: на основании клинического анамнеза, вегетативной дисфункции с ортостазом, симптомов тошноты или дисгевзии, атонии желудка при сканировании опорожнения желудка, диареи или запора или аномальных сенсорных и/или моторных данных при неврологическом обследовании.

• AL Амилоидоз Сердечный Риск стадии I, II или IIIa заболевания. Система стадирования определяется: пороговое значение NT-proBNP <332 пг/мл и пороговое значение тропонина I <0,10 нг/мл в качестве пороговых значений для стадий I, II и III; NT-proBNP < 8500 для стадии IIIa.

  1. Стадия I, оба ниже порога;
  2. Стадия II, либо тропонин, либо NT-proBNP [но не оба] выше порогового значения;
  3. Стадия III, обе надпороговые;
  4. Стадия IIIa, обе выше порогового значения, но NT-proBNP <8500 пг/мл.

• Клинические лабораторные показатели, указанные ниже, перед введением первой дозы исследуемого препарата:

  1. Эхокардиографическая фракция выброса > 45% в течение 28 дней до приема первой дозы исследуемого препарата.
  2. В течение 3 дней после первой дозы исследуемого препарата: i. количество тромбоцитов > 75 x 109/л; II. количество нейтрофилов > 1,0 x 109/л; III. Общий билирубин < 2 x ULN; IV. Щелочная фосфатаза < 5 x ULN; v. Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) < 3 x ULN; ви. рСКФ > 30 мл/мин/1,73 м2
• Пациентки женского пола, находящиеся в постменопаузе не менее 1 года до скринингового визита, ИЛИ хирургически бесплодны, ИЛИ, если они способны к деторождению, соглашаются применять 2 эффективных метода контрацепции одновременно с момента подписания информированного согласие через 30 дней после приема последней дозы исследуемого препарата или согласие на полное воздержание от гетеросексуальных контактов.
• Пациенты мужского пола, даже если они были стерилизованы хирургическим путем (т. е. состояние после вазэктомии), которые соглашаются практиковать эффективную барьерную контрацепцию в течение всего периода исследуемого лечения и в течение 30 дней после приема последней дозы исследуемого препарата, ИЛИ соглашаются полностью воздерживаться от гетеросексуальных контактов.
• Добровольное письменное согласие должно быть дано перед выполнением любой связанной с исследованием процедуры, не являющейся частью стандартной медицинской помощи, при том понимании, что согласие может быть отозвано пациентом в любое время без ущерба для медицинского обслуживания в будущем.

Критерий исключения:

• Лечение любыми исследуемыми продуктами в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата.
• Потребность в другой сопутствующей химиотерапии, иммунотерапии, лучевой терапии или любой вспомогательной терапии, которая считается исследуемой.
• Неполное выздоровление (т. е. токсичность > 1 степени) от последствий предшествующей химиотерапии, независимо от интервала, прошедшего с момента последнего лечения.
• Активная грибковая инфекция, требующая продолжения терапии.

• Сердечная система:

  1. QTc > 470 миллисекунд (мс) на ЭКГ в 12 отведениях, полученной в период скрининга. Если показания аппарата превышают это значение, ЭКГ должен просмотреть квалифицированный специалист и подтвердить на последующей ЭКГ.
  2. AL Амилоидоз Риск Стадия IIIb заболевания. Стадия IIIb определяется NT-proBNP > 8500 пг/мл и тропонина I > 0,10 нг/мл.
  3. Классификация III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA).
  4. Подтвержденный ферментами инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до включения в исследование.
  5. Хроническая фибрилляция предсердий.
  6. Атриовентрикулярная (АВ) блокада 2 или 3 степени (разрешена Мобитц, тип I).
  7. систолическое артериальное давление в положении лежа < 90 мм рт. ст., или симптоматическая ортостатическая гипотензия, или снижение систолического артериального давления в положении стоя > 20 мм рт. ст., несмотря на лечение по поводу ортостатической гипотензии.
  8. Геморрагический диатез в анамнезе или лечение варфарином в настоящее время. Больным разрешается принимать аспирин.

• система ГИ:

  1. Тяжелая диарея (= степень 3), не поддающаяся контролю с помощью лекарств (таких как октреотид) или требующая назначения полного парентерального питания.
  2. Известное заболевание желудочно-кишечного тракта или процедура желудочно-кишечного тракта, которые могут повлиять на пероральное всасывание или переносимость исследуемого препарата, включая трудности с глотанием.

• Неврологическая/ социальная система:

  1. Пациенты с периферической невропатией > 2 степени или болезненной периферической невропатией при клиническом обследовании будут исключены.
  2. Предыдущее или текущее психическое заболевание.
  3. Социальные ситуации, которые ограничили бы выполнение требований обучения.

• Системные инфекции:

  1. Известно, что он инфицирован вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).
  2. Известно, что он является положительным по поверхностному антигену гепатита В или имеет активную инфекцию гепатита С.
  3. Неконтролируемая инфекция, требующая системных антибиотиков.
• Клинически выраженная множественная миелома (плазматические клетки костного мозга > 30%) и поражение костей или гиперкальциемия.
• Пациенты с не-AL амилоидозом.
• Наличие неконтролируемой аутоиммунной гемолитической анемии или тромбоцитопении или активного злокачественного новообразования, за исключением немеланомного рака кожи, рака шейки матки, рака предстательной железы на ранней стадии, при условии, что простат-специфический антиген находится в пределах нормы, или любой полностью резецированной карциномы in situ .
• Женщины-пациенты, кормящие грудью или беременные.
• Серьезная операция в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата.
• Пациенты, которые принимают и должны принимать какие-либо из следующих препаратов, являющихся ингибиторами CYP3A: амиодарон, эритромицин, флуконазол, итраконазол, кетоконазол, миконазол, дилтиазем, верапамил, ампренавир, фосампренавир, кларитромицин, телитромицин, нефазодон, атазанавир, дарунавир, индинавир. , Лопинавир, Нелфинавир, Ритонавир, Саквинавир, Типранавир.