Forsøk med Venetoclax (ABT-199) og deksametason for residiverende eller refraktær systemisk AL-amyloidose

Inklusjonskriterier:

• Histologisk diagnose av AL-amyloidose, bekreftet av positiv kongorød-farget biopsi, med bevis på målbar klonal sykdom i henhold til som krever aktiv behandling
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) status på 0 til 2
• Tilbakefall eller refraktær etter minst 1 tidligere behandling for AL-amyloidose og, etter utforskerens mening, krever ytterligere behandling. Deltakere med en historie med autolog stamcelletransplantasjon må ha tilstrekkelig blodtall uavhengig av vekstfaktorstøtte og ha kommet seg etter eventuelle transplantasjonsrelaterte toksisiteter og være minst 100 dager etter autolog transplantasjon.
• Mindre enn 30 % plasmaceller i benmargsbiopsi og ingen benlesjoner eller hyperkalsemi.
• Pre-screeningtesten av CD138+ pasientmargsplasmaceller må vise at pasientens CD138+ plasmaceller har et apoptoseforhold av Venetoclax behandlet i forhold til ubehandlede celler på større enn 1,4.

• Objektiv, målbar organinvolvering. Hudpurpura, karpaltunnelsyndrom eller tilstedeværelsen av vaskulær amyloid på en benmargsbiopsi alene er ikke tilstrekkelig for å oppfylle kriteriene for "symptomatisk organinvolvering". Pasienter kan ha en av følgende amyloidrelaterte organpåvirkninger som definert nedenfor:

  1. Nyre: albuminuri høyere enn 0,5 g/dag i en 24-timers urinsamling.
  2. Hjerte: involvering er definert som tilstedeværelsen av en gjennomsnittlig venstre ventrikkelveggtykkelse på ekkokardiogram mer enn 12 mm i fravær av en historie med hypertensjon eller hjerteklaffsykdom, eller uforklarlig lavspenning (< 0,5 mV) på elektrokardiogram; eller en NT-proBNP > 332 ng/L hos CKD 1 eller 2 pasienter eller en BNP > 100 ng/L hos de som er CKD3.
  3. Lever: hepatomegali ved fysisk undersøkelse med alkalisk fosfatase > 1,5 X øvre normalgrense (ULN).
  4. Autonom eller perifer nevropati: basert på klinisk historie, autonom dysfunksjon med ortostase, symptomer på kvalme eller dysgeusi, gastrisk atoni ved ventrikkeltømming, diaré eller obstipasjon, eller unormale sensoriske og/eller motoriske funn ved nevrologisk undersøkelse.

• AL Amyloidose hjerterisiko stadium I, II eller IIIa sykdom. Stadieinndelingssystem definert av: NT-proBNP cut-off på < 332 pg/mL og troponin I cut-off på < 0,10 ng/mL som terskler for stadier I, II og III; NT-proBNP < 8500 for stadium IIIa.

  1. Trinn I, begge under terskel;
  2. Trinn II, enten troponin eller NT-proBNP [men ikke begge deler] over terskel;
  3. Trinn III, begge over terskel;
  4. Stadium IIIa, begge over terskel, men NT-proBNP < 8500 pg/ml.

• Kliniske laboratorieverdier som spesifisert nedenfor før den første dosen av studiemedikamentet:

  1. Ekkokardiografisk ejeksjonsfraksjon > 45 % innen 28 dager før første dose av studiemedikamentet.
  2. Innen 3 dager etter den første dosen av studiemedikamentet: i. Blodplateantall > 75 x 109/L; ii. Nøytrofiltall > 1,0 x 109/L; iii. Totalt bilirubin < 2 x ULN; iv. Alkalisk fosfatase < 5 x ULN; v. Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) < 3 x ULN; vi. eGFR > 30 ml/min/1,73 m2
• Kvinnelige pasienter som er postmenopausale i minst 1 år før screeningbesøket, ELLER er kirurgisk sterile, ELLER, hvis de er i fertil alder, samtykker i å praktisere 2 effektive prevensjonsmetoder, samtidig fra det tidspunktet de signerte den informerte samtykke gjennom 30 dager etter siste dose av studiemedikamentet, eller godta å avstå fullstendig fra heteroseksuellt samleie.
• Mannlige pasienter, selv om de er kirurgisk sterilisert (dvs. status etter vasektomi), som samtykker i å praktisere effektiv barriereprevensjon under hele studiens behandlingsperiode og gjennom 30 dager etter siste dose av studiemedikamentet, ELLER samtykker i å avstå fullstendig fra heteroseksuelt samleie.
• Frivillig skriftlig samtykke må gis før gjennomføring av en studierelatert prosedyre som ikke er en del av standard medisinsk behandling, med den forståelse at samtykke kan trekkes tilbake av pasienten når som helst uten at det påvirker fremtidig medisinsk behandling.

Ekskluderingskriterier:

• Behandling med eventuelle undersøkelsesprodukter innen 28 dager før første dose av studiemedikamentet.
• Krav til annen samtidig kjemoterapi, immunterapi, strålebehandling eller annen tilleggsbehandling som anses å være undersøkende.
• Manglende full restitusjon (dvs. > grad 1 toksisitet) fra effekten av tidligere kjemoterapi uavhengig av intervallet siden siste behandling.
• Aktiv soppinfeksjon som krever fortsatt behandling.

• Hjertesystem:

  1. QTc > 470 millisekunder (ms) på et 12 avlednings-EKG oppnådd i løpet av screeningsperioden. Hvis en maskinavlesning er over denne verdien, bør EKG-en gjennomgås av en kvalifisert leser og bekreftes på et påfølgende EKG.
  2. AL Amyloidose Risiko Stage IIIb sykdom. Trinn IIIb er definert av NT-proBNP > 8500 pg/ml og troponin I > 0,10 ng/ml.
  3. New York Heart Association (NYHA) klassifisering III eller IV.
  4. Enzymdokumentert hjerteinfarkt innen 6 måneder før påmelding.
  5. Kronisk atrieflimmer.
  6. Grad 2 eller 3 atrioventrikulær (AV) blokk (Mobitz, Type I tillatt).
  7. Ryggliggende systolisk blodtrykk < 90 mmHg, eller symptomatisk ortostatisk hypotensjon, eller en reduksjon i systolisk blodtrykk ved stående på > 20 mm Hg til tross for behandling for ortostatisk hypotensjon.
  8. Anamnese med blødende diatese eller som for tiden mottar behandling med warfarin. Pasienter har lov til å ta aspirin.

• GI-system:

  1. Alvorlig diaré (= grad 3) som ikke kan kontrolleres med medisiner (som oktreotid) eller krever administrering av total parenteral ernæring.
  2. Kjent GI-sykdom eller GI-prosedyre som kan forstyrre oral absorpsjon eller toleranse av studiemedisin, inkludert svelgevansker.

• Nevrologisk/sosialt system:

  1. Pasienter med > grad 2 perifer nevropati eller smertefull perifer nevropati ved klinisk undersøkelse vil bli ekskludert.
  2. Tidligere eller pågående psykiatrisk sykdom.
  3. Sosiale situasjoner som ville begrense etterlevelse av studiekrav.

• Systemiske infeksjoner:

  1. Kjent for å være humant immunsviktvirus (HIV)-positivt.
  2. Kjent for å være hepatitt B overflateantigenpositiv eller har kjent aktiv hepatitt C-infeksjon.
  3. Ukontrollert infeksjon som krever systemiske antibiotika.
• Klinisk åpenlyst multippelt myelom (benmargsplasmaceller > 30%) og benlesjoner eller hyperkalsemi.
• Pasienter med ikke-AL amyloidose.
• Tilstedeværelse av ukontrollert autoimmun hemolytisk anemi eller trombocytopeni, eller av aktiv malignitet med unntak av ikke-melanom hudkreft, livmorhalskreft, behandlet tidlig stadium av prostatakreft forutsatt at prostataspesifikt antigen er innenfor normalgrensen, eller ethvert fullstendig reseksjonert karsinom in situ .
• Kvinnelige pasienter som ammer eller er gravide.
• Større operasjon innen 14 dager før første dose av studiemedikamentet.
• Pasienter som tar og er pålagt å ta noen av følgende midler som er CYP3A-hemmere: Amiodaron, Erytromycin, Flukonazol, Itrakonazol, Ketokonazol, Mikonazol, Diltiazem, Verapamil, Amprenavir, Fosamprenavir, Klaritromycin, Telithromycin, Atazzovirdon, Darunavir, Nefavir, Indica, Nefa , Lopinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Tipranavir.