Studie mit Venetoclax (ABT-199) und Dexamethason bei rezidivierter oder refraktärer systemischer AL-Amyloidose

Einschlusskriterien:

• Histologische Diagnose einer AL-Amyloidose, bestätigt durch eine positive kongorot gefärbte Biopsie, mit Hinweis auf eine messbare klonale Erkrankung, die eine aktive Behandlung erfordert
• Status der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 2
• Rezidiviert oder refraktär nach mindestens 1 vorangegangener AL-Amyloidose-Therapie und nach Ansicht des Prüfarztes weitere Behandlung erforderlich. Teilnehmer mit einer Vorgeschichte einer autologen Stammzelltransplantation müssen unabhängig von der Wachstumsfaktorunterstützung ein angemessenes Blutbild haben und sich von allen transplantationsbedingten Toxizitäten erholt haben und mindestens 100 Tage nach der autologen Transplantation sein.
• Weniger als 30 % Plasmazellen in der Knochenmarkbiopsie und keine Knochenläsionen oder Hyperkalzämie.
• Der Vorscreening-Test von CD138+-Plasmazellen des Patienten muss zeigen, dass die CD138+-Plasmazellen des Patienten ein Apoptoseverhältnis von mit Venetoclax behandelten gegenüber unbehandelten Zellen von mehr als 1,4 aufweisen.

• Objektive, messbare Organbeteiligung. Hautpurpura, Karpaltunnelsyndrom oder das Vorhandensein von vaskulärem Amyloid bei einer Knochenmarkbiopsie allein reichen nicht aus, um die Kriterien für eine „symptomatische Organbeteiligung“ zu erfüllen. Patienten können eine der folgenden amyloidbezogenen Organbeteiligungen haben, wie unten definiert:

  1. Nieren: Albuminurie höher als 0,5 g/Tag in einer 24-Stunden-Urinsammlung.
  2. Herz: Beteiligung ist definiert als das Vorhandensein einer mittleren Wanddicke des linken Ventrikels im Echokardiogramm von mehr als 12 mm ohne Hypertonie oder Herzklappenerkrankung in der Anamnese oder unerklärliche niedrige Spannung (< 0,5 mV) im Elektrokardiogramm; oder ein NT-proBNP > 332 ng/L bei Patienten mit CKD 1 oder 2 oder ein BNP > 100 ng/L bei Patienten mit CKD 3.
  3. Leber: Hepatomegalie bei körperlicher Untersuchung mit alkalischer Phosphatase > 1,5 x der oberen Normgrenze (ULN).
  4. Autonome oder periphere Neuropathie: Basierend auf der klinischen Vorgeschichte, autonomer Dysfunktion mit Orthostase, Symptomen von Übelkeit oder Dysgeusie, Magenatonie durch Magenentleerungsscan, Durchfall oder Verstopfung oder abnormalen sensorischen und/oder motorischen Befunden bei einer neurologischen Untersuchung.

• AL Amyloidose Kardiale Erkrankung im Stadium I, II oder IIIa. Staging-System definiert durch: NT-proBNP-Grenzwert von < 332 pg/ml und Troponin-I-Grenzwert von < 0,10 ng/ml als Schwellenwerte für die Stadien I, II und III; NT-proBNP < 8500 für Stadium IIIa.

  1. Stufe I, beide unter der Schwelle;
  2. Stufe II, entweder Troponin oder NT-proBNP [aber nicht beide] über Schwelle;
  3. Stufe III, beide über der Schwelle;
  4. Stadium IIIa, beide über dem Schwellenwert, aber NT-proBNP < 8500 pg/ml.

• Klinische Laborwerte wie unten angegeben vor der ersten Dosis des Studienmedikaments:

  1. Echokardiographische Ejektionsfraktion > 45 % innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
  2. Innerhalb von 3 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments: i. Thrombozytenzahl > 75 x 109/l; ii. Neutrophilenzahl > 1,0 x 109/l; iii. Gesamtbilirubin < 2 x ULN; iv. Alkalische Phosphatase < 5 x ULN; v. Alaninaminotransferase (ALT) und Aspartataminotransferase (AST) < 3 x ULN; vi. eGFR > 30 ml/min/1,73 m2
• Patientinnen, die vor dem Screening-Besuch mindestens 1 Jahr postmenopausal sind, ODER chirurgisch steril sind, ODER, wenn sie gebärfähig sind, erklären sich damit einverstanden, ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung der Information gleichzeitig 2 wirksame Verhütungsmethoden zu praktizieren bis 30 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments zustimmen oder zustimmen, vollständig auf heterosexuellen Verkehr zu verzichten.
• Männliche Patienten, selbst wenn chirurgisch sterilisiert (d. h. Status nach Vasektomie), die zustimmen, während des gesamten Studienbehandlungszeitraums und bis 30 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine wirksame Barriere-Empfängnisverhütung zu praktizieren ODER zustimmen, vollständig auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr zu verzichten.
• Vor der Durchführung eines studienbezogenen Verfahrens, das nicht Teil der medizinischen Standardversorgung ist, muss eine freiwillige schriftliche Einwilligung erteilt werden, mit der Maßgabe, dass die Einwilligung vom Patienten jederzeit unbeschadet der zukünftigen medizinischen Versorgung widerrufen werden kann.

Ausschlusskriterien:

• Behandlung mit Prüfpräparaten innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
• Erfordernis einer anderen begleitenden Chemotherapie, Immuntherapie, Strahlentherapie oder einer Begleittherapie, die als Prüfbehandlung angesehen wird.
• Unvollständige Genesung (d. h. Toxizität > Grad 1) von den Wirkungen einer vorangegangenen Chemotherapie, unabhängig von der Zeitspanne seit der letzten Behandlung.
• Aktive Pilzinfektion, die eine fortgesetzte Therapie erfordert.

• Herzsystem:

  1. QTc > 470 Millisekunden (ms) bei einem 12-Kanal-EKG, das während des Screening-Zeitraums aufgenommen wurde. Wenn ein Maschinenwert über diesem Wert liegt, sollte das EKG von einem qualifizierten Auswerter überprüft und durch ein nachfolgendes EKG bestätigt werden.
  2. AL-Amyloidose-Risiko-Krankheit im Stadium IIIb. Stadium IIIb ist definiert durch NT-proBNP > 8500 pg/ml und Troponin I > 0,10 ng/ml.
  3. Klassifikation III oder IV der New York Heart Association (NYHA).
  4. Enzymdokumentierter Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor Einschreibung.
  5. Chronisches Vorhofflimmern.
  6. Atrioventrikulärer (AV) Block 2. oder 3. Grades (Mobitz, Typ I zulässig).
  7. Systolischer Blutdruck im Liegen < 90 mmHg oder symptomatische orthostatische Hypotonie oder Abfall des systolischen Blutdrucks im Stehen um > 20 mmHg trotz Behandlung der orthostatischen Hypotonie.
  8. Vorgeschichte einer Blutungsdiathese oder derzeitige Behandlung mit Warfarin. Patienten dürfen Aspirin einnehmen.

• GI-System:

  1. Schwerer Durchfall (= Grad 3), der mit Medikamenten (z. B. Octreotid) nicht beherrschbar ist oder eine vollständige parenterale Ernährung erfordert.
  2. Bekannte GI-Erkrankung oder GI-Verfahren, die die orale Absorption oder Verträglichkeit des Studienmedikaments beeinträchtigen könnten, einschließlich Schluckbeschwerden.

• Neurologisches/ soziales System:

  1. Patienten mit > Grad 2 peripherer Neuropathie oder schmerzhafter peripherer Neuropathie bei klinischer Untersuchung werden ausgeschlossen.
  2. Vorangegangene oder andauernde psychiatrische Erkrankung.
  3. Soziale Situationen, die die Erfüllung der Studienanforderungen einschränken würden.

• Systemische Infektionen:

  1. Bekanntermaßen HIV-positiv (Human Immunodeficiency Virus).
  2. Bekanntermaßen Hepatitis-B-Oberflächenantigen-positiv oder mit bekannter aktiver Hepatitis-C-Infektion.
  3. Unkontrollierte Infektion, die systemische Antibiotika erfordert.
• Klinisch manifestes multiples Myelom (Plasmazellen im Knochenmark > 30 %) und Knochenläsionen oder Hyperkalzämie.
• Patienten mit Nicht-AL-Amyloidose.
• Vorhandensein einer unkontrollierten autoimmunhämolytischen Anämie oder Thrombozytopenie oder einer aktiven Malignität mit Ausnahme von nicht-melanozytärem Hautkrebs, Gebärmutterhalskrebs, behandeltem Prostatakrebs im Frühstadium, sofern das prostataspezifische Antigen innerhalb der normalen Grenzen liegt, oder eines vollständig resezierten Karzinoms in situ .
• Weibliche Patienten, die stillen oder schwanger sind.
• Größere Operation innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
• Patienten, die einen der folgenden CYP3A-Inhibitoren einnehmen und einnehmen müssen: Amiodaron, Erythromycin, Fluconazol, Itraconazol, Ketoconazol, Miconazol, Diltiazem, Verapamil, Amprenavir, Fosamprenavir, Clarithromycin, Telithromycin, Nefazodon, Atazanavir, Darunavir, Indinavir , Lopinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Tipranavir.