Venetoclax (ABT-199) 和地塞米松治疗复发或难治性系统性 AL 淀粉样变性的试验

纳入标准：

• AL 淀粉样变性的组织学诊断，通过阳性刚果红染色活检证实，根据需要积极治疗的可测量克隆性疾病的证据
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 状态为 0 至 2
• 在至少 1 次先前的 AL 淀粉样变性治疗后复发或难治，并且研究者认为需要进一步治疗。 有自体干细胞移植史的参与者必须有足够的血细胞计数，独立于生长因子支持，并且已经从任何移植相关的毒性中恢复过来，并且在自体移植后至少 100 天。
• 骨髓活检浆细胞少于30%，无骨病变或高钙血症。
• CD138+患者骨髓浆细胞的预筛选试验必须显示患者的CD138+浆细胞具有大于1.4的经维奈托克治疗的细胞凋亡率。

• 客观、可测量的器官受累。 皮肤紫癜、腕管综合征或仅在骨髓活检中发现血管淀粉样蛋白不足以满足“有症状的器官受累”的标准。 患者可能有以下任何一种淀粉样蛋白相关器官受累，定义如下：

  1. 肾脏：24 小时尿液收集中蛋白尿高于 0.5 克/天。
  2. 心脏：受累定义为在没有高血压或瓣膜性心脏病病史的情况下，超声心动图上左心室壁平均厚度超过 12 毫米，或心电图上出现无法解释的低电压 (< 0.5 mV)；或 1 或 2 名 CKD 患者的 NT-proBNP > 332 ng/L 或 CKD3 患者的 BNP > 100ng/L。
  3. 肝脏：体格检查显示肝肿大，碱性磷酸酶 > 1.5 X 正常上限 (ULN)。
  4. 自主神经或周围神经病变：基于临床病史、直立性自主神经功能障碍、恶心或味觉障碍症状、胃排空扫描发现胃张力减退、腹泻或便秘，或神经系统检查时感觉和/或运动异常。

• AL 淀粉样变性心脏风险 I、II 或 IIIa 期疾病。 分期系统定义为：NT-proBNP 截断 < 332 pg/mL 和肌钙蛋白 I 截断 < 0.10 ng/mL 作为 I、II 和 III 期的阈值；对于 IIIa 期，NT-proBNP < 8500。

  1. 第一阶段，都在阈值以下；
  2. II 期，肌钙蛋白或 NT-proBNP [但不是两者] 超过阈值；
  3. 第三阶段，均超过阈值；
  4. IIIa 期，均超过阈值但 NT-proBNP < 8500 pg/ml。

• 研究药物首次给药前的临床实验室值如下：

  1. 研究药物首次给药前 28 天内超声心动图射血分数 > 45%。
  2. 在首次服用研究药物后的 3 天内： i.血小板计数 > 75 x 109/L；二. 中性粒细胞计数 > 1.0 x 109/L；三. 总胆红素 < 2 x ULN；四. 碱性磷酸酶 < 5 x ULN； v. 丙氨酸转氨酶 (ALT) 和天冬氨酸转氨酶 (AST) < 3 x ULN；六. eGFR > 30 毫升/分钟/1.73 平方米
• 筛查访视前已绝经至少 1 年的女性患者，或已手术绝育，或如果有生育能力，同意从签署知情同意书之时起同时采用 2 种有效的避孕方法在最后一次服用研究药物后 30 天内同意，或同意完全放弃异性性交。
• 男性患者，即使已通过手术绝育（即输精管切除术后状态），同意在整个研究治疗期间和最后一次研究药物给药后 30 天内采取有效的屏障避孕措施，或同意完全放弃异性性交。
• 在执行任何不属于标准医疗护理的研究相关程序之前，必须提供自愿的书面同意，并且患者可以随时撤回同意，而不会影响未来的医疗护理。

排除标准：

• 在研究药物首次给药前 28 天内使用任何研究产品进行治疗。
• 需要其他伴随化疗、免疫疗法、放疗或任何被认为是研究性的辅助疗法。
• 无论距上次治疗的时间间隔如何，都未能从先前化疗的影响中完全恢复（即，> 1 级毒性）。
• 活动性真菌感染需要继续治疗。

• 心脏系统：

  1. 在筛选期间获得的 12 导联 ECG 上的 QTc > 470 毫秒 (msec)。 如果机器读数高于此值，ECG 应由合格的读者进行检查，并在随后的 ECG 中进行确认。
  2. AL 淀粉样变风险 IIIb 期疾病​​。 IIIb 期定义为 NT-proBNP > 8500 pg/mL 和肌钙蛋白 I > 0.10 ng/mL。
  3. 纽约心脏协会 (NYHA) III 级或 IV 级。
  4. 入组前 6 个月内有酶记录的心肌梗死。
  5. 慢性房颤。
  6. 2 级或 3 级房室 (AV) 传导阻滞（允许 Mobitz I 型）。
  7. 仰卧收缩压 < 90 mmHg，或有症状的直立性低血压，或尽管接受了直立性低血压治疗，但站立时收缩压下降 > 20 mm Hg。
  8. 有出血素质史或目前正在接受华法林治疗。 允许患者服用阿司匹林。

• 地理标志系统：

  1. 药物（如奥曲肽）无法控制的严重腹泻（= 3 级）或需要全胃肠外营养。
  2. 可能干扰研究药物的口服吸收或耐受性的已知胃肠道疾病或胃肠道手术，包括吞咽困难。

• 神经/社会系统：

  1. 将排除在临床检查时患有 > 2 级周围神经病变或疼痛性周围神经病变的患者。
  2. 以前或正在进行的精神疾病。
  3. 会限制遵守学习要求的社交情况。

• 全身感染：

  1. 已知为人类免疫缺陷病毒 (HIV) 阳性。
  2. 已知乙型肝炎表面抗原阳性或已知活动性丙型肝炎感染。
  3. 不受控制的感染需要全身性抗生素治疗。
• 临床上明显的多发性骨髓瘤（骨髓浆细胞 > 30%）和骨病变或高钙血症。
• 非 AL 淀粉样变性患者。
• 存在不受控制的自身免疫性溶血性贫血或血小板减少症，或活动性恶性肿瘤，但非黑色素瘤皮肤癌、宫颈癌、经治疗的早期前列腺癌（前提是前列腺特异性抗原在正常范围内）或任何完全切除的原位癌除外.
• 哺乳期或怀孕的女性患者。
• 在研究药物首次给药前 14 天内进行过大手术。
• 正在服用或需要服用以下任何 CYP3A 抑制剂药物的患者：胺碘酮、红霉素、氟康唑、伊曲康唑、酮康唑、咪康唑、地尔硫卓、维拉帕米、安普那韦、福沙那韦、克拉霉素、泰利霉素、奈法唑酮、阿扎那韦、地瑞那韦、茚地那韦，洛匹那韦，奈非那韦，利托那韦，沙奎那韦，替拉那韦。