A Venetoclax (ABT-199) és a dexametazon vizsgálata kiújult vagy refrakter szisztémás AL amiloidózisban

Bevételi kritériumok:

• AL amiloidózis szövettani diagnózisa, pozitív kongóvörösre festett biopsziával igazolva, mérhető, aktív kezelést igénylő klonális betegség bizonyítékával
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) állapota 0-tól 2-ig
• Relapszus vagy refrakter az AL amiloidózis legalább 1 korábbi terápiája után, és a vizsgáló véleménye szerint további kezelést igényel. Az autológ őssejt-transzplantáción átesett résztvevőknek megfelelő vérképtel kell rendelkezniük, függetlenül a növekedési faktor támogatásától, és minden transzplantációval összefüggő toxicitásból felépülniük kell, és legalább 100 nappal az autológ transzplantáció után kell lenniük.
• Kevesebb, mint 30% plazmasejtek a csontvelő-biopsziában, és nincs csontsérülés vagy hiperkalcémia.
• A CD138+ beteg csontvelői plazmasejtjeinek előzetes szűrővizsgálatának azt kell mutatnia, hogy a beteg CD138+ plazmasejtjeiben a kezelt Venetoclax apoptózis aránya 1,4-nél nagyobb a kezeletlen sejtekhez képest.

• Objektív, mérhető szervi érintettség. A bőrpurpura, a kéztőalagút szindróma vagy a vaszkuláris amiloid jelenléte a csontvelő-biopszián önmagában nem elegendő a "tünetekkel járó szervi érintettség" kritériumainak teljesítéséhez. A betegek az alábbiakban meghatározott, amiloidhoz kapcsolódó szervi érintettségek bármelyikében fordulhatnak elő:

  1. Vese: 0,5 g/nap feletti albuminuria 24 órás vizeletgyűjtésben.
  2. Szív: érintettség a 12 mm-nél nagyobb átlagos bal kamra falvastagság jelenléte az echokardiogramon, hipertónia vagy szívbillentyű-betegség anamnézisében, vagy megmagyarázhatatlan alacsony feszültség (< 0,5 mV) az elektrokardiogramon; vagy NT-proBNP > 332 ng/l 1 vagy 2 CKD-s betegeknél, vagy BNP > 100 ng/l CKD3-ban szenvedőknél.
  3. Máj: hepatomegalia fizikális vizsgálat alapján, az alkalikus foszfatáz több mint 1,5-szerese a normálérték felső határának (ULN).
  4. Autonóm vagy perifériás neuropátia: klinikai anamnézis alapján, autonóm diszfunkció ortosztázissal, hányinger vagy dysgeusia tünetei, gyomorürülési vizsgálat, hasmenés vagy székrekedés, vagy a neurológiai vizsgálat kóros szenzoros és/vagy motoros leletei alapján.

• AL Amyloidosis Cardiac Risk I., II. vagy IIIa. stádiumú betegség. Az NT-proBNP határértéke < 332 pg/ml és a troponin I határértéke < 0,10 ng/ml, mint küszöbértékek az I., II. és III. szakaszban; NT-proBNP < 8500 a IIIa szakaszban.

  1. I. szakasz, mindkettő küszöb alatt;
  2. II. stádium, troponin vagy NT-proBNP [de nem mindkettő] küszöbérték felett;
  3. III. szakasz, mindkettő küszöbérték felett;
  4. IIIa stádium, mindkettő küszöbérték felett, de NT-proBNP < 8500 pg/ml.

• Az alábbiakban meghatározott klinikai laboratóriumi értékek a vizsgált gyógyszer első adagja előtt:

  1. Echokardiográfiás ejekciós frakció > 45% a vizsgálati gyógyszer első adagja előtti 28 napon belül.
  2. A vizsgálati gyógyszer első adagját követő 3 napon belül: i. Thrombocytaszám > 75 x 109/L; ii. neutrofilszám > 1,0 x 109/l; iii. Összes bilirubin < 2 x ULN; iv. alkalikus foszfatáz < 5 x ULN; v. alanin-aminotranszferáz (ALT) és aszpartát-aminotranszferáz (AST) < 3 x ULN; vi. eGFR > 30 ml/perc/1,73 m2
• Azok a nőbetegek, akik a szűrővizsgálat előtt legalább 1 évig posztmenopauzában vannak, VAGY műtétileg sterilek, VAGY, ha fogamzóképes korúak, vállalják, hogy két hatékony fogamzásgátlási módszert alkalmaznak, egyidejűleg a tájékoztatás aláírásától számítva. beleegyezik a vizsgált gyógyszer utolsó adagját követő 30 napig, vagy beleegyezik abba, hogy teljesen tartózkodik a heteroszexuális érintkezéstől.
• Azok a férfi betegek, még akkor is, ha műtétileg sterilizáltak (azaz vazektómia utáni állapot), akik beleegyeznek abba, hogy hatékony fogamzásgátlást alkalmaznak a vizsgálati kezelés teljes időtartama alatt és a vizsgált gyógyszer utolsó adagját követő 30 napig, VAGY beleegyeznek abba, hogy teljesen tartózkodnak a heteroszexuális érintkezéstől.
• Önkéntes írásos beleegyezést kell adni bármely, a standard orvosi ellátás részét nem képező, tanulmányokkal kapcsolatos eljárás elvégzése előtt, azzal a feltétellel, hogy a beleegyezését a beteg bármikor visszavonhatja, a jövőbeni orvosi ellátás sérelme nélkül.

Kizárási kritériumok:

• Kezelés bármely vizsgálati készítménnyel a vizsgált gyógyszer első adagja előtt 28 napon belül.
• Egyéb egyidejű kemoterápia, immunterápia, sugárterápia vagy bármely kiegészítő terápia követelménye, amely vizsgálatnak minősül.
• A korábbi kemoterápia hatásaiból való teljes gyógyulás elmulasztása (azaz > 1. fokozatú toxicitás), függetlenül az utolsó kezelés óta eltelt időtől.
• Aktív gombás fertőzés, amely folyamatos kezelést igényel.

• Szívrendszer:

  1. QTc > 470 milliszekundum (msec) a 12 elvezetéses EKG-n, amelyet a szűrési periódusban mértek. Ha a gépi leolvasás meghaladja ezt az értéket, az EKG-t szakképzett olvasónak kell felülvizsgálnia, és egy következő EKG-n meg kell erősítenie.
  2. AL Amyloidosis Risk Stage IIIb betegség. A IIIb stádiumot az határozza meg, hogy az NT-proBNP > 8500 pg/ml és a troponin I > 0,10 ng/ml.
  3. A New York Heart Association (NYHA) besorolása III. vagy IV.
  4. Enzimmel dokumentált szívinfarktus a beiratkozás előtt 6 hónapon belül.
  5. Krónikus pitvarfibrilláció.
  6. 2. vagy 3. fokozatú atrioventricularis (AV) blokk (Mobitz, I. típus engedélyezett).
  7. Hanyatt fekvő szisztolés vérnyomás < 90 Hgmm, vagy szimptómás ortosztatikus hipotenzió, vagy a szisztolés vérnyomás > 20 Hgmm-es csökkenése állva, annak ellenére, hogy ortosztatikus hipotenzió miatt kezelik.
  8. Vérzéses diatézis a kórelőzményében vagy jelenleg warfarin kezelésben részesül. A betegek aszpirint szedhetnek.

• GI rendszer:

  1. Súlyos hasmenés (= 3. fokozat), amely nem szabályozható gyógyszerekkel (például oktreotiddal), vagy teljes parenterális táplálást igényel.
  2. Ismert GI-betegség vagy GI-eljárás, amely megzavarhatja a vizsgált gyógyszer orális felszívódását vagy toleranciáját, beleértve a nyelési nehézséget.

• Neurológiai/szociális rendszer:

  1. A klinikai vizsgálat során > 2. fokozatú perifériás neuropathiában vagy fájdalmas perifériás neuropathiában szenvedő betegek kizárásra kerülnek.
  2. Korábbi vagy folyamatban lévő pszichiátriai betegség.
  3. Társadalmi helyzetek, amelyek korlátoznák a tanulmányi követelmények teljesítését.

• Szisztémás fertőzések:

  1. Ismert, hogy humán immundeficiencia vírus (HIV)-pozitív.
  2. Ismert, hogy hepatitis B felületi antigén-pozitív, vagy ismert aktív hepatitis C fertőzése.
  3. Kontrollálatlan fertőzés, amely szisztémás antibiotikumot igényel.
• Klinikailag nyilvánvaló myeloma multiplex (csontvelő-plazmasejtek > 30%) és csontléziók vagy hiperkalcémia.
• Nem AL amiloidózisban szenvedő betegek.
• Nem kontrollált autoimmun hemolitikus anémia vagy thrombocytopenia, vagy aktív rosszindulatú daganat, kivéve a nem melanómás bőrrákot, méhnyakrákot, kezelt korai stádiumú prosztatarákot, feltéve, hogy a prosztata-specifikus antigén a normál határon belül van, vagy bármely teljesen reszekált in situ karcinómát .
• Szoptató vagy terhes nőbetegek.
• Nagy műtét a vizsgált gyógyszer első adagja előtt 14 napon belül.
• Azok a betegek, akik a következő CYP3A-gátló szerek bármelyikét szedik és szedniük kell: amiodaron, eritromicin, flukonazol, itrakonazol, ketokonazol, mikonazol, diltiazem, verapamil, amprenavir, fosamprenavir, klaritromicin, telitromicin, nefazodonvir, telitromicin, nefazodonvir , Lopinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Tipranavir.