Essai du vénétoclax (ABT-199) et de la dexaméthasone pour l'amylose AL systémique récidivante ou réfractaire

Critère d'intégration:

• Diagnostic histologique d'amylose AL, confirmé par une biopsie positive colorée au rouge Congo, avec preuve d'une maladie clonale mesurable selon laquelle nécessite un traitement actif
• Statut ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 à 2
• Rechute ou réfractaire après au moins 1 traitement antérieur pour l'amylose AL et, de l'avis de l'investigateur, nécessite un traitement supplémentaire. Les participants ayant des antécédents de greffe de cellules souches autologues doivent avoir une numération globulaire adéquate indépendamment du soutien du facteur de croissance et avoir récupéré de toute toxicité liée à la greffe et être au moins 100 jours après la greffe autologue.
• Moins de 30 % de plasmocytes dans la biopsie de la moelle osseuse et pas de lésions osseuses ni d'hypercalcémie.
• Le test de présélection des plasmocytes médullaires CD138+ du patient doit montrer que les plasmocytes CD138+ du patient ont un rapport d'apoptose du Venetoclax traité par rapport aux cellules non traitées supérieur à 1,4.

• Atteinte organique objective et mesurable. Le purpura cutané, le syndrome du canal carpien ou la présence d'amyloïde vasculaire sur une biopsie de la moelle osseuse ne suffisent pas à eux seuls à répondre aux critères d'« atteinte symptomatique des organes ». Les patients peuvent présenter l'une des atteintes organiques liées à l'amyloïde suivantes, telles que définies ci-dessous :

  1. Rénal : albuminurie supérieure à 0,5 g/jour dans une collecte d'urine de 24 heures.
  2. Cardiaque : l'atteinte est définie par la présence d'une épaisseur moyenne de la paroi ventriculaire gauche à l'échocardiogramme supérieure à 12 mm en l'absence d'antécédent d'hypertension ou de valvulopathie, ou de tension basse inexpliquée (< 0,5 mV) à l'électrocardiogramme ; ou un NT-proBNP > 332 ng/L chez les patients CKD 1 ou 2 ou un BNP > 100ng/L chez ceux qui sont CKD3.
  3. Hépatique : hépatomégalie à l'examen physique avec phosphatase alcaline > 1,5 X la limite supérieure de la normale (LSN).
  4. Neuropathie autonome ou périphérique : basée sur les antécédents cliniques, dysfonctionnement autonome avec orthostasie, symptômes de nausées ou de dysgueusie, atonie gastrique par scintigraphie de vidange gastrique, diarrhée ou constipation, ou anomalies sensorielles et/ou motrices à l'examen neurologique.

• Amylose AL Maladie à risque cardiaque de stade I, II ou IIIa. Système de stadification défini par : seuil de NT-proBNP < 332 pg/mL et seuil de troponine I < 0,10 ng/mL comme seuils pour les stades I, II et III ; NT-proBNP < 8500 pour le stade IIIa.

  1. Stade I, tous deux sous le seuil ;
  2. Stade II, troponine ou NT-proBNP [mais pas les deux] au-dessus du seuil ;
  3. Stade III, tous deux au-dessus du seuil ;
  4. Stade IIIa, tous deux au-dessus du seuil mais NT-proBNP < 8500 pg/ml.

• Valeurs de laboratoire clinique telles que spécifiées ci-dessous avant la première dose du médicament à l'étude :

  1. Fraction d'éjection échocardiographique > 45 % dans les 28 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.
  2. Dans les 3 jours suivant la première dose du médicament à l'étude : i. Numération plaquettaire > 75 x 109/L ; ii. Numération des neutrophiles > 1,0 x 109/L ; iii. Bilirubine totale < 2 x LSN ; iv. Phosphatase alcaline < 5 x LSN ; v. Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) < 3 x LSN ; vi. DFGe > 30 mL/min/1,73 m2
• Les patientes ménopausées depuis au moins 1 an avant la visite de sélection, OU stériles chirurgicalement, OU, si elles sont en âge de procréer, s'engagent à pratiquer 2 méthodes de contraception efficaces, en même temps, à compter de la signature du consentir jusqu'à 30 jours après la dernière dose du médicament à l'étude, ou accepter de s'abstenir complètement de rapports hétérosexuels.
• Patients de sexe masculin, même s'ils ont été stérilisés chirurgicalement (c'est-à-dire, statut post-vasectomie), qui acceptent de pratiquer une contraception de barrière efficace pendant toute la période de traitement de l'étude et jusqu'à 30 jours après la dernière dose du médicament à l'étude, OU acceptent de s'abstenir complètement de rapports hétérosexuels.
• Un consentement écrit volontaire doit être donné avant la réalisation de toute procédure liée à l'étude ne faisant pas partie des soins médicaux standard, étant entendu que le consentement peut être retiré par le patient à tout moment sans préjudice des soins médicaux futurs.

Critère d'exclusion:

• Traitement avec tout produit expérimental dans les 28 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.
• Nécessité d'autres chimiothérapies, immunothérapies, radiothérapies concomitantes ou de toute thérapie auxiliaire considérée comme expérimentale.
• Incapacité à se remettre complètement (c'est-à-dire, > toxicité de grade 1) des effets d'une chimiothérapie antérieure, quel que soit l'intervalle depuis le dernier traitement.
• Infection fongique active nécessitant un traitement continu.

• Système cardiaque :

  1. QTc > 470 millisecondes (msec) sur un ECG à 12 dérivations obtenu pendant la période de dépistage. Si une lecture de la machine est supérieure à cette valeur, l'ECG doit être examiné par un lecteur qualifié et confirmé sur un ECG ultérieur.
  2. Maladie de stade IIIb à risque d'amylose AL. Le stade IIIb est défini par NT-proBNP > 8500 pg/mL et troponine I > 0,10 ng/mL.
  3. Classification III ou IV de la New York Heart Association (NYHA).
  4. Infarctus du myocarde documenté par les enzymes dans les 6 mois précédant l'inscription.
  5. Fibrillation auriculaire chronique.
  6. Bloc auriculo-ventriculaire (AV) de grade 2 ou 3 (Mobitz, type I autorisé).
  7. Pression artérielle systolique en décubitus dorsal < 90 mmHg, ou hypotension orthostatique symptomatique, ou diminution de la pression artérielle systolique en position debout > 20 mmHg malgré un traitement pour hypotension orthostatique.
  8. Antécédents de diathèse hémorragique ou traitement en cours par warfarine. Les patients sont autorisés à prendre de l'aspirine.

• Système gastro-intestinal :

  1. Diarrhée sévère (= Grade 3) non contrôlable par des médicaments (tels que l'octréotide) ou nécessitant l'administration d'une nutrition parentérale totale.
  2. Maladie gastro-intestinale connue ou procédure gastro-intestinale pouvant interférer avec l'absorption orale ou la tolérance du médicament à l'étude, y compris la difficulté à avaler.

• Système neurologique/ social :

  1. Les patients présentant une neuropathie périphérique > Grade 2 ou une neuropathie périphérique douloureuse à l'examen clinique seront exclus.
  2. Maladie psychiatrique antérieure ou en cours.
  3. Situations sociales qui limiteraient le respect des exigences d'études.

• Infections systémiques :

  1. Connu pour être positif au virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
  2. Connu pour être positif à l'antigène de surface de l'hépatite B ou ayant une infection active connue de l'hépatite C.
  3. Infection non contrôlée nécessitant des antibiotiques systémiques.
• Myélome multiple cliniquement manifeste (plasmocytes de la moelle osseuse > 30 %) et lésions osseuses ou hypercalcémie.
• Patients atteints d'amylose non AL.
• Présence d'une anémie hémolytique auto-immune non contrôlée ou d'une thrombocytopénie, ou d'une malignité active à l'exception du cancer de la peau autre que le mélanome, du cancer du col de l'utérus, du cancer de la prostate à un stade précoce traité à condition que l'antigène spécifique de la prostate soit dans la limite normale, ou de tout carcinome in situ complètement réséqué .
• Patientes allaitantes ou enceintes.
• Chirurgie majeure dans les 14 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.
• Patients qui prennent et doivent prendre l'un des agents suivants qui sont des inhibiteurs du CYP3A : amiodarone, érythromycine, fluconazole, itraconazole, kétoconazole, miconazole, diltiazem, vérapamil, amprénavir, fosamprénavir, clarithromycine, télithromycine, néfazodone, atazanavir, darunavir, indinavir , Lopinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Tipranavir.