Effect van sondering met droog gewicht onder begeleiding van longechografie op ambulante bloeddruk en arteriële stijfheid bij hemodialysepatiënten (LUST-subonderzoek) (LUST ABPM)

Patiëntenselectie en studievoorbereiding

Potentieel in aanmerking komende hemodialysepatiënten die niet voldoen aan de uitsluitingscriteria, zullen schriftelijke geïnformeerde toestemming geven en zullen worden geëvalueerd voor de diagnose van hypertensie. Als patiënten worden behandeld met antihypertensiva, vindt er een korte periode van uitspoeling van de medicatie plaats en wordt de bloeddruk thuis gedurende maximaal 4 weken gecontroleerd. Gedurende deze periode zal BP ≥160/110 mmHg een drempel zijn voor verdere stopzetting van medicatie.

De diagnose van hypertensie zal gebaseerd zijn op gemiddelde bloeddrukwaarden ≥135/85 mmHg, waarbij de bloeddruk thuis gedurende 2 opeenvolgende weken wordt gecontroleerd op de dagen na de middelste en laatste dialyse van de week met behulp van een gevalideerd zelfopblazend automatisch oscillometrisch apparaat (manchet met blaasomvang die ten minste 80% van de armomtrek en beslaat tweederde van de armlengte). Elke patiënt zal worden gevraagd om zowel 's morgens als' s avonds bloeddrukmetingen uit te voeren ter hoogte van de arteria brachialis na 5 minuten rust en met twee metingen per gelegenheid met een tussenpoos van 2 minuten volgens de richtlijnen van de European Society of Hypertension 2013. Het gemiddelde van de laatste metingen zou worden gebruikt.

Studeer periode

Een totaal aantal van 70 in aanmerking komende patiënten die hemodialyse ondergaan in de hemodialyse-eenheid van de afdeling Nefrologie, Hippokration Hospital, Aristotle University of Thessaloniki, Griekenland en in aangesloten hemodialyse-eenheden in Noord-Griekenland, evenals in de hemodialyse-eenheden van de afdeling Nefrologie University Clinical Center Maribor, Slovenië zal deelnemen aan de studie. Bij alle potentieel in aanmerking komende patiënten zal de volledige medische geschiedenis, evenals demografische kenmerken en medicamenteuze behandeling worden geregistreerd, gevolgd door een gedetailleerd lichamelijk onderzoek. Patiënten die aan de in- en exclusiecriteria voldoen, worden gerandomiseerd met een verhouding van 1:1 in twee gelijke groepen bestaande uit 35 patiënten. In de interventiegroep zal een specifieke behandelstrategie voor drooggewichtvermindering worden toegepast, geleid door longechografie, terwijl in de controlegroep standaardbehandeling zal worden toegepast, geleid door conventionele klinische criteria. Bloedmonsters voor hematologische en biochemische laboratoriumtests zullen bij baseline worden verzameld voorafgaand aan een dialysesessie halverwege de week; deze tests komen overeen met de routinematige maandelijkse laboratoriumtests van de patiënten.

In de interventiegroep worden het UF-regime en het drooggewicht geleid door het aantal pre-dialyse US-B-lijnen, gemeten met longechografie voorafgaand aan een dialysesessie halverwege de week. Bij patiënten die zullen worden opgenomen in zowel de hoofdstudie (LUST) als de huidige substudie (d.w.z. aanvullende inclusiecriteria van LUST-onderzoek: voorgeschiedenis van myocardinfarct met of zonder ST-elevatie of instabiele angina, acuut coronair syndroom gedocumenteerd door ECG-opnamen en cardiale troponinen of stabiele angina pectoris met gedocumenteerde coronaire hartziekte door eerdere coronaire angiografie of ECG of dyspnoe klasse III- IV NYHA), duidt een totaal aantal van ≥15 US-B-lijnen op matige tot ernstige longcongestie; UF zal bij deze patiënten worden geïntensiveerd. Ze ondergaan een gewichtsafname van minder dan 0,2 kg/sessie (0,6 kg/week) met een maximale UF-snelheid van ≤ 10 ml/kg/uur, zodat episoden van hemodynamische instabiliteit en hypotensie tot een minimum worden beperkt. Indien nodig worden langere en/of extra dialysesessies toegepast tot een maximum van 5 uur/sessie of 4 sessies/week. Metingen van de US-B-lijnen worden minstens één keer per week herhaald (voor en na een dialysesessie halverwege de week) totdat het behandeldoel is bereikt (<15 US-B-lijnen) gedurende een periode van 8 weken. Daarna wordt eenmaal per maand een longecho uitgevoerd. Bij patiënten zonder pulmonale congestie bij pre-dialyse basislijn (<15 US-B-lijnen), wordt geen UF-intensificatie toegepast en worden US-B-lijnen wekelijks gemeten. Patiënten in de interventiegroep met <15 US-B-lijnen bij baseline die op enig moment klinische symptomen van pulmonale congestie zullen ontwikkelen en/of ≥15 US-B-lijnen zullen worden behandeld volgens de patiënten met longcongestie bij baseline. Bij patiënten die alleen in dit deelonderzoek zullen worden opgenomen en die naar verwachting hypertensie zullen hebben met een betere hartfunctie en mogelijk minder longcongestie in vergelijking met de typische proefpersonen van het LUST-hoofdonderzoek, zal UF worden geïntensiveerd op de basis van een totaal aantal ≥5 US-B-lijnen, wat wijst op milde tot matige longcongestie. Deze patiënten zullen ook een zorgvuldige gewichtsafname ondergaan met minder dan 0,2 kg/sessie (0,6 kg/week) met een maximale UF-snelheid van ≤ 10 ml/kg/uur, zodat episoden van hemodynamische instabiliteit en hypotensie tot een minimum worden beperkt. Indien nodig worden langere en/of extra dialysesessies toegepast tot een maximum van 5 uur/sessie of 4 sessies/week. Metingen van de US-B-lijnen worden minstens één keer per week herhaald (voor en na een dialysesessie halverwege de week) totdat het behandeldoel is bereikt (<5 US-B-lijnen) gedurende een periode van 8 weken. Daarna wordt eenmaal per maand een longecho uitgevoerd. Bij patiënten zonder pulmonaire congestie bij pre-dialyse basislijn (<5 US-B-lijnen), wordt geen UF-intensificatie toegepast en worden US-B-lijnen wekelijks gemeten. Patiënten in de interventiegroep met <5 US-B-lijnen bij baseline die klinische tekenen van pulmonale congestie zullen ontwikkelen en/of ≥5 US-B-lijnen op enig moment zullen worden behandeld volgens de patiënten met longcongestie bij baseline.

Gewichtsvermindering na de dialyse met UF-intensivering om het behandeldoel te bereiken, wordt gedurende 8 weken nagestreefd. Gedurende deze periode moet de bloeddruk worden gehandhaafd op niveaus <160/110 mmHg. Als de bloeddruk deze niveaus overschrijdt, wordt per protocol medicamenteuze therapie gestart. Als eerste stap zal carvedilol per os worden toegediend met een startdosis van 3,125 mg tweemaal daags. tot een maximaal getolereerde dosis (≤ 25 mg tweemaal daags) totdat de bloeddrukwaarden <160/110 mmHg zijn of totdat de patiënt tekenen van bradycardie (HR <60 spm) of andere bijwerkingen ervaart. Als tweede stap van de medicamenteuze behandeling zal irbesartan worden gestart met een startdosis van 75 mg per dag tot de maximaal getolereerde dosis (≤300 mg per dag) totdat de bloeddrukwaarden <160/110 mmHg zijn of er bijwerkingen optreden. Ten slotte zal amlodipine met een startdosis van 5 mg per dag tot de maximaal getolereerde dosis (≤10 mg per dag) worden toegediend als de twee voorgaande stappen er niet in zijn geslaagd om BP-waarden <160/110 mmHg te bereiken. Als de bloeddruk nog steeds niet op het gewenste niveau onder controle is, kan elke antihypertensieve klasse worden toegevoegd volgens de keuze van de behandelend arts.

In de controlegroep zullen de follow-up, het drooggewicht en het UF-regime alleen geleid worden door conventionele klinische en laboratoriumcriteria. Bloeddruk en bloeddrukveranderingen in de loop van de tijd, pedaaloedeem, aan- of afwezigheid van kortademigheid, gewichtstoename tussen dialyse en hemodynamische instabiliteit tijdens de dialysesessie zullen enkele van de klinische criteria zijn die mogelijke gewichtsaanpassingen na de dialyse bij deze patiënten zullen bepalen. Het gebruik van longechografie om longcongestie in te schatten, is bij deze patiënten niet toegestaan. Voor de eerste 8 weken van het onderzoek zal een drempel van BP 160/110 mmHg worden ingesteld. Als de bloeddruk deze niveaus overschrijdt, wordt per protocol medicamenteuze therapie gestart zoals vermeld in de interventiegroep.

Na 8 weken behandeling zal volgens protocol medicamenteuze therapie worden uitgevoerd bij patiënten uit beide onderzoeksgroepen, met als doel het handhaven van de thuis-BP-waarden <135/85 mmHg.

De primaire en secundaire metingen van het onderzoek zullen worden uitgevoerd op vooraf gespecificeerde tijdstippen die hieronder worden vermeld:

Studiepunt 1:

Deelnemers aan het onderzoek wordt gevraagd om 30 minuten voor aanvang van de eerste of tweede dialyse van de week naar hun dialyseafdeling te komen. Er wordt een Mobil-O-Graph-monitor met een manchet van de juiste maat omgedaan en de bloeddruk wordt gedurende 48 uur geregistreerd. Het apparaat wordt geprogrammeerd om elke 20 minuten gegevens te verzamelen, behalve tussen 23:00 en 07:00 uur (gegevensverzameling elke 30 minuten). Een ABPM wordt als geslaagd beschouwd als >80% van de opnames geldig is met niet meer dan twee niet-opeenvolgende daguren (07.00-23.00 uur). uur) met minder dan twee geldige metingen en maximaal één nachtuur (23.00-07.00 uur uren zonder geldige opname, volgens standaardaanbevelingen voor ABPM. Patiënten met een mislukte 24-uurs ABPM zullen de meting een week later herhalen.

Deelnemers aan het onderzoek zullen verder naar de echocardiografie-eenheid komen op de eerste of tweede interdialytische dag van de week (dinsdag of donderdag voor patiënten met M-W-F-schema en woensdag of vrijdag voor patiënten met T-T-S-schema), precies 24 uur na de geplande starttijd van de vorige dialysesessie. Alle studiedeelnemers zullen een echocardiografieonderzoek ondergaan, evenals US-B-lijnmetingen met longechografie. De lichaamssamenstelling zou worden geschat met behulp van bio-elektrische impedantieanalyse. PWV- en AIx-opnamen met het Sphygmocor-apparaat zouden worden gemaakt. De resultaten van deze echocardiografische studie en 48-uurs ABPM zullen worden gebruikt als basisreferentie.

Na echocardiografische beoordeling worden patiënten gerandomiseerd in een verhouding van 1:1 in de interventie- en controle-armen met gepermuteerde blokken van 4 proefpersonen, met behulp van een door de computer gegenereerd randomisatieschema, gestratificeerd naar geslacht en centrum.

Deelnemers aan het onderzoek wordt gevraagd om een ​​uur eerder dan hun tweede (woensdag of donderdag) of derde (vrijdag of zaterdag) dialysesessie van de week naar hun dialyseafdeling te komen, na ten minste 8 uur vasten en zonder hun ochtendmedicatie hebben gekregen. Het ABPM-apparaat wordt verwijderd en gecontroleerd op volledigheid. Patiënten met een mislukte 48-uurs ABPM zullen de meting en alle verdere evaluaties een week later herhalen. Het lichaamsgewicht wordt gemeten met behulp van gevalideerde elektronische weegschalen. De lengte wordt ook geëvalueerd voor de BMI-berekening. Na 5 minuten rust (zittende houding) worden bloeddrukmetingen op kantoor uitgevoerd met behulp van een gevalideerd oscillometrisch apparaat of een standaard kwikbloeddrukmeter ter hoogte van de arteria brachialis in de contralaterale arm van de zijde waar de vasculaire toegang zich bevindt. Veneuze bloedmonsters zullen worden verzameld voor routinematig hematologisch en biochemisch laboratoriumonderzoek, zoals eerder vermeld. Bij alle studiedeelnemers in de interventiegroep zal een echografie van de longen worden uitgevoerd met behulp van het GE VScan echografieapparaat voor de longen, 15 minuten voordat de hemodialysesessie begint. Met de patiënt in een liggende houding worden pre-dialyse US-B-lijnen gemeten in beide longen, terwijl de transducer verticaal wordt geplaatst van de tweede tot en met de vijfde intercostale ruimte achtereenvolgens, langs het parasternale, het middensleutelbeen, de voorste axillaire en de middelste oksellijnen. Alle metingen worden uitgevoerd in een stille ruimte met een gecontroleerde luchttemperatuur (ongeveer 22 ° C). De som van de US-B-lijnen levert een score op (US-B-lijnenscore) en het UF-regime wordt dienovereenkomstig geleid. Bij patiënten die zullen worden opgenomen in zowel het hoofd-LUST-onderzoek als het huidige subonderzoek met ≥15 US-B-lijnen en bij patiënten die alleen in dit subonderzoek zullen worden opgenomen met ≥5 US-B-lijnen, zal UF worden geïntensiveerd en het drooggewicht wordt verminderd volgens de waarde van de US-B-lijnenscore over een periode van 8 weken (figuur 2). Er zullen drempelwaarden voor drooggewichtvermindering en UF-waarden worden toegepast en indien nodig zullen langere en/of aanvullende dialysesessies worden uitgevoerd, zoals eerder vermeld. In de controlearm zal de standaardbehandeling worden toegepast op basis van conventionele klinische criteria.

Daarna zullen alle studiedeelnemers uit beide armen hun geplande dialysesessie ondergaan.

Gedurende de eerste 8 weken van het onderzoek zullen US-B-lijnenmetingen met longechografie ten minste één keer per week worden herhaald (voor en na een midweekse dialysesessie) bij alle patiënten in de actieve arm. Gedurende deze periode wordt per protocol medicamenteuze therapie gestart als de bloeddruk een drempelwaarde van thuis-BP 160/110 mmHg overschrijdt.

Studiepunt 2:

Twee maanden (8 weken) na baseline zullen alle patiënten opnieuw worden onderworpen aan de onderzoeken beschreven in Studiepunt 1 (d.w.z. 48-uurs ABPM, echocardiografie, bio-impedantie-analyse en pulsgolf-tonometrie) precies op dezelfde manier met betrekking tot de geplande hemodialysesessies.

Als het behandeldoel wordt bereikt tijdens deze meting van de US-B-lijnen na de dialyse, worden vanaf dit moment eenmaal per maand long-echo's uitgevoerd. Patiënten in de interventiegroep die het behandeldoel van post-dialyse US-B-lijnen hebben bereikt, scoren bij eerdere evaluaties en die klinische tekenen van longcongestie en/of ≥15 of ≥5 US-B-lijnen zullen ontwikkelen, afhankelijk van de stratificatie van de patiënt op elk moment zal worden behandeld volgens degenen met longcongestie bij baseline. Na dit punt zal een drempel van Home BP <135/85 mmHg worden ingesteld en indien nodig zal dezelfde medicamenteuze behandeling per protocol worden uitgevoerd bij patiënten uit beide onderzoeksgroepen.

Studiepunt 3:

Een jaar na hun eerste evaluatie ondergaan alle patiënten alle onderzoeken beschreven in baseline, met een vergelijkbare volgorde.