Auswirkung der durch Lungen-Ultraschall geführten Trockengewichtsondierung auf den ambulanten Blutdruck und die arterielle Steifheit bei Hämodialysepatienten (LUST-Unterstudie) (LUST ABPM)

Patientenauswahl und Studienvorbereitung

Potenziell in Frage kommende Hämodialysepatienten, die die Ausschlusskriterien nicht erfüllen, werden eine schriftliche Einverständniserklärung abgeben und auf die Diagnose von Bluthochdruck untersucht. Wenn Patienten mit einer antihypertensiven Therapie behandelt werden, findet eine kurze Auswaschphase von der Medikation statt und der Blutdruck wird zu Hause bis zu maximal 4 Wochen überwacht. Während dieser Zeit ist ein Blutdruck von ≥ 160/110 mmHg ein Schwellenwert für einen weiteren Medikamentenentzug.

Die Diagnose einer Hypertonie basiert auf mittleren Blutdruckwerten ≥ 135/85 mmHg, wobei der Blutdruck zu Hause an den Tagen nach der mittleren und letzten Dialyse der Woche für 2 aufeinanderfolgende Wochen mit einem validierten, selbstaufblasenden automatischen oszillometrischen Gerät überwacht wird (Manschette mit einer Blasengröße von mindestens 80 % des Armumfangs und bedeckt zwei Drittel der Armlänge). Jeder Patient wird gebeten, sowohl morgens als auch abends BP-Messungen auf Höhe der Brachialarterie nach 5 Minuten Ruhezeit durchzuführen, wobei jeweils zwei Messungen im Abstand von 2 Minuten gemäß den Richtlinien der European Society of Hypertension 2013 durchgeführt werden. Der Mittelwert der letzten Messungen würde verwendet werden.

Studiendauer

Insgesamt 70 berechtigte Patienten, die sich einer Hämodialyse in der Hämodialyse-Einheit der Abteilung für Nephrologie des Hippokration-Krankenhauses der Aristoteles-Universität Thessaloniki, Griechenland, und in angeschlossenen Hämodialyse-Einheiten in Nordgriechenland sowie in den Hämodialyse-Einheiten der Abteilung für Nephrologie der Universitätsklinik unterziehen Das Zentrum Maribor, Slowenien, wird an der Studie teilnehmen. Bei allen potenziell geeigneten Patienten werden die vollständige Krankengeschichte sowie demografische Merkmale und die medikamentöse Behandlung erfasst, gefolgt von einer ausführlichen körperlichen Untersuchung. Patienten, die die Ein- und Ausschlusskriterien erfüllen, werden im Verhältnis 1:1 in zwei gleich große Gruppen mit je 35 Patienten randomisiert. In der Interventionsgruppe wird eine spezifische Behandlungsstrategie zur Trockengewichtsreduktion angewendet, die durch Lungenultraschall gesteuert wird, während in der Kontrollgruppe eine Standardbehandlung angewendet wird, die sich an herkömmlichen klinischen Kriterien orientiert. Blutproben für hämatologische und biochemische Labortests werden zu Studienbeginn vor einer Dialysesitzung in der Mitte der Woche entnommen; diese Tests entsprechen den routinemäßigen monatlichen Labortests der Patienten.

In der Interventionsgruppe richten sich das UF-Regime und das Trockengewicht nach der Anzahl der US-B-Linien vor der Dialyse, die vor einer Dialysesitzung in der Mitte der Woche mit Lungenultraschall gemessen wurden. Bei Patienten, die sowohl in die Hauptstudie (LUST) als auch in die vorliegende Unterstudie (d. h. zusätzliche Einschlusskriterien der LUST-Studie: Vorgeschichte eines Myokardinfarkts mit oder ohne ST-Hebung oder instabiler Angina pectoris, akutes Koronarsyndrom dokumentiert durch EKG-Aufzeichnungen und kardiale Troponine oder stabile Angina pectoris mit dokumentierter koronarer Herzkrankheit durch vorherige Koronarangiographie oder EKG oder Dyspnoe Klasse III- IV NYHA), weist eine Gesamtzahl von ≥15 US-B-Linien auf eine mittelschwere bis schwere Lungenstauung hin; Die UF wird bei diesen Patienten intensiviert. Sie werden einer Trockengewichtsreduktion von weniger als 0,2 kg/Sitzung (0,6 kg/Woche) mit einer maximalen UF-Rate von ≤ 10 ml/kg/h unterzogen, sodass Episoden von hämodynamischer Instabilität und Hypotonie minimiert werden. Bei Bedarf werden längere und/oder zusätzliche Dialysesitzungen auf maximal 5 Stunden/Sitzung oder 4 Sitzungen/Woche angewendet. Die Messungen der US-B-Linien werden mindestens einmal pro Woche (vor und nach einer Dialysesitzung in der Mitte der Woche) wiederholt, bis das Behandlungsziel (< 15 US-B-Linien) über einen Zeitraum von 8 Wochen erreicht ist. Danach wird einmal im Monat ein Lungenultraschall durchgeführt. Bei Patienten ohne pulmonale Stauung zu Studienbeginn vor der Dialyse (<15 US-B-Linien) wird keine UF-Intensivierung angewendet und die US-B-Linien werden wöchentlich gemessen. Patienten in der Interventionsgruppe mit < 15 US-B-Linien zu Studienbeginn, die zu irgendeinem Zeitpunkt klinische Anzeichen einer Lungenstauung und/oder ≥ 15 US-B-Linien entwickeln, werden entsprechend den Patienten mit Lungenstauung zu Studienbeginn behandelt. Bei Patienten, die nur in die vorliegende Unterstudie aufgenommen werden und von denen erwartet wird, dass sie Bluthochdruck mit besserer Herzfunktion und möglicherweise weniger Lungenstauung im Vergleich zu den typischen Probanden der LUST-Hauptstudie haben, wird die UF intensiviert basierend auf einer Gesamtzahl von ≥5 US-B-Linien, was auf eine leichte bis mittelschwere Lungenstauung hinweist. Diese Patienten werden außerdem einer sorgfältigen Trockengewichtsreduktion von weniger als 0,2 kg/Sitzung (0,6 kg/Woche) mit einer maximalen UF-Rate von ≤ 10 ml/kg/h unterzogen, sodass Episoden von hämodynamischer Instabilität und Hypotonie minimiert werden. Bei Bedarf werden längere und/oder zusätzliche Dialysesitzungen auf maximal 5 Stunden/Sitzung oder 4 Sitzungen/Woche angewendet. Die Messungen der US-B-Linien werden mindestens einmal pro Woche (vor und nach einer Dialysesitzung in der Mitte der Woche) wiederholt, bis das Behandlungsziel (<5 US-B-Linien) über einen Zeitraum von 8 Wochen erreicht ist. Danach wird einmal im Monat ein Lungenultraschall durchgeführt. Bei Patienten ohne pulmonale Stauung bei Ausgangswert vor der Dialyse (<5 US-B-Linien) wird keine UF-Intensivierung angewendet und die US-B-Linien werden wöchentlich gemessen. Patienten in der Interventionsgruppe mit <5 US-B-Linien zu Studienbeginn, die zu irgendeinem Zeitpunkt klinische Anzeichen einer Lungenstauung und/oder ≥5 US-B-Linien entwickeln, werden entsprechend den Patienten mit Lungenstauung zu Studienbeginn behandelt.

Die Reduzierung des Postdialysegewichts mit UF-Intensivierung, um das Behandlungsziel zu erreichen, wird 8 Wochen lang verfolgt. Während dieser Zeit sollte der Blutdruck auf Werten < 160/110 mmHg gehalten werden. Wenn der Blutdruck diese Werte überschreitet, wird eine protokollgemäße medikamentöse Therapie eingeleitet. Als erster Schritt wird Carvedilol per os mit einer Anfangsdosis von 3,125 mg b.i.d. verabreicht. bis zu einer maximal tolerierten Dosis (≤ 25 mg zweimal täglich), bis die Blutdruckwerte < 160/110 mmHg sind oder bis der Patient Anzeichen einer Bradykardie (HF < 60 bpm) oder andere Nebenwirkungen zeigt. Als zweiter Schritt der medikamentösen Therapie wird Irbesartan mit einer Anfangsdosis von 75 mg täglich bis zur maximal verträglichen Dosis (≤ 300 mg täglich) eingeleitet, bis die Blutdruckwerte < 160/110 mmHg sind oder Nebenwirkungen auftreten. Schließlich wird Amlodipin mit einer Anfangsdosis von 5 mg täglich bis zur maximal verträglichen Dosis (≤ 10 mg täglich) verabreicht, wenn die beiden vorherigen Schritte nicht zum Erreichen von Blutdruckwerten < 160/110 mmHg durchgeführt werden können. Wenn der Blutdruck immer noch nicht im Zielbereich kontrolliert wird, kann je nach Wahl des behandelnden Arztes eine beliebige antihypertensive Klasse hinzugefügt werden.

In der Kontrollgruppe werden die Nachsorge, das Trockengewicht und das UF-Regime nur von herkömmlichen klinischen und Laborkriterien geleitet. Blutdruck und Blutdruckänderungen im Laufe der Zeit, Pedalödeme, Vorhandensein oder Fehlen von Dyspnoe, Körpergewichtszunahme zwischen der Dialyse und hämodynamische Instabilität während der Dialysesitzung sind einige der klinischen Kriterien, die mögliche Gewichtsanpassungen nach der Dialyse bei diesen Patienten bestimmen. Die Verwendung von Lungenultraschall zur Einschätzung der Lungenstauung ist bei diesen Patienten nicht erlaubt. Für die ersten 8 Wochen der Studie wird ein Schwellenwert von 160/110 mmHg festgelegt. Wenn der Blutdruck diese Werte überschreitet, wird eine protokollgemäße medikamentöse Therapie eingeleitet, wie in der Interventionsgruppe angegeben.

Nach 8-wöchiger Behandlung wird bei Patienten aus beiden Studiengruppen eine protokollgemäße medikamentöse Therapie durchgeführt, die darauf abzielt, die Blutdruckwerte zu Hause unter 135/85 mmHg zu halten.

Die primären und sekundären Messungen der Studie werden zu festgelegten Zeitpunkten durchgeführt, die unten aufgeführt sind:

Studien-Punkt 1:

Die Studienteilnehmer werden gebeten, 30 Minuten vor Beginn der ersten oder zweiten Dialyse der Woche zu ihrer Dialysestation zu kommen. Ein Mobil-O-Graph-Monitor mit einer Manschette geeigneter Größe wird angelegt und der Blutdruck wird 48 Stunden lang aufgezeichnet. Das Gerät wird so programmiert, dass alle 20 Minuten Daten erfasst werden, außer von 23:00 bis 07:00 Uhr (Datenerfassung alle 30 Minuten). Ein Langzeit-Blutdruck würde als erfolgreich angesehen, wenn >80 % der Aufzeichnungen mit nicht mehr als zwei nicht aufeinanderfolgenden Tagesstunden (07.00-23.00 Uhr) gültig sind Stunden) mit weniger als zwei gültigen Messungen und nicht mehr als einer Nachtstunde (23.00-07.00 Stunden ohne gültige Aufzeichnung, gemäß Standardempfehlungen für ABPM. Patienten mit erfolglosem 24-Stunden-Blutdruck wiederholen die Messung eine Woche später.

Die Teilnehmer der Studie kommen außerdem am ersten oder zweiten interdialytischen Tag der Woche (Dienstag oder Donnerstag für Patienten mit M-W-F-Zeitplan und Mittwoch oder Freitag für Patienten mit T-T-S-Zeitplan) genau 24 Stunden nach der geplanten Startzeit in die Echokardiographie-Einheit der vorangegangenen Dialysesitzung. Alle Studienteilnehmer werden einer Echokardiographie-Studie sowie einer Messung der US-B-Linien mit Lungenultraschall unterzogen. Die Körperzusammensetzung würde mithilfe der bioelektrischen Impedanzanalyse geschätzt. PWV- und AIx-Aufzeichnungen mit dem Sphygmocor-Gerät würden gemacht. Die Ergebnisse dieser echokardiographischen Studie und des 48-Stunden-ABPM werden als Basisreferenz verwendet.

Nach der echokardiographischen Beurteilung werden die Patienten im Verhältnis 1:1 in den Interventions- und Kontrollarmen mit permutierten Blöcken von 4 Probanden randomisiert, wobei ein computergenerierter Randomisierungsplan verwendet wird, der nach Geschlecht und Zentrum stratifiziert ist.

Die Teilnehmer an der Studie werden gebeten, eine Stunde vor ihrer zweiten (Mittwoch oder Donnerstag) oder dritten (Freitag oder Samstag) Dialysesitzung der Woche zu ihrer Dialysestation zu kommen, nachdem sie mindestens 8 Stunden ohne und ohne Fasten verbracht haben nachdem sie ihre morgendlichen Medikamente erhalten haben. Das Blutdruckmessgerät wird entfernt und auf Vollständigkeit geprüft. Patienten mit erfolglosem 48-Stunden-Blutdruck wiederholen die Messung und alle weiteren Auswertungen eine Woche später. Das Körpergewicht wird mit einer validierten elektronischen Waage gemessen. Die Körpergröße wird auch für die BMI-Berechnung ausgewertet. Büro-Blutdruckmessungen werden nach 5 Minuten Ruhe (sitzende Haltung) unter Verwendung eines validierten oszillometrischen Geräts oder eines Standard-Quecksilber-Blutdruckmessgeräts auf Höhe der Brachialarterie im kontralateralen Arm der Seite, auf der sich der Gefäßzugang befindet, erfasst. Wie bereits erwähnt, werden venöse Blutproben für routinemäßige hämatologische und biochemische Laboruntersuchungen entnommen. Bei allen Studienteilnehmern in der Interventionsgruppe wird 15 Minuten vor Beginn der Hämodialysesitzung ein Lungenultraschall mit dem GE VScan-Lungenultraschallgerät durchgeführt. Bei liegendem Patienten werden vor der Dialyse US-B-Linien in beiden Lungen gemessen, während der Schallkopf vertikal vom zweiten bis zum fünften Interkostalraum nacheinander entlang des parasternalen, des mittleren Schlüsselbeins, der vorderen Achselhöhle und platziert wird die mittleren Axillarlinien. Alle Messungen werden in einem ruhigen Raum mit kontrollierter Lufttemperatur (ca. 22 ° C) durchgeführt. Die Summe der US-B-Linien ergibt einen Score (US-B-Linien-Score) und das UF-Regime wird entsprechend geführt. Bei Patienten, die sowohl in die LUST-Hauptstudie als auch in die vorliegende Unterstudie mit ≥ 15 US-B-Linien eingeschlossen werden, und bei Patienten, die nur in diese Unterstudie mit ≥ 5 US-B-Linien eingeschlossen werden, wird die UF intensiviert und das Trockengewicht wird entsprechend dem Wert des US-B-Linien-Scores über einen Zeitraum von 8 Wochen reduziert (Abbildung 2). Schwellenwerte für die Trockengewichtsreduktion und UF-Raten werden angewendet und bei Bedarf werden längere und/oder zusätzliche Dialysesitzungen wie zuvor erwähnt durchgeführt. In der Kontrollgruppe wird eine Standardbehandlung angewendet, die sich an konventionellen klinischen Kriterien orientiert.

Anschließend erhalten alle Studienteilnehmer aus beiden Armen ihre geplante Dialysesitzung.

Über den Zeitraum der ersten 8 Wochen der Studie werden bei allen Patienten im aktiven Arm mindestens einmal pro Woche (vor und nach einer Dialysesitzung unter der Woche) Messungen der US-B-Linien mit Lungenultraschall wiederholt. Während dieses Zeitraums wird gemäß Protokoll eine medikamentöse Therapie eingeleitet, wenn der Blutdruck einen Schwellenwert von 160/110 mmHg zu Hause überschreitet.

Studienpunkt 2:

Zwei Monate (8 Wochen) nach Studienbeginn werden alle Patienten erneut den unter Studienpunkt 1 beschriebenen Untersuchungen unterzogen (d. h. 48-Stunden-Blutdruck, Echokardiographie, Bioimpedanzanalyse und Pulswellen-Tonometrie) genau so in Bezug auf die geplanten Hämodialysesitzungen.

Wenn das Behandlungsziel während dieser US-B-Linien-Messung nach der Dialyse erreicht wird, wird ab diesem Zeitpunkt einmal im Monat ein Lungenultraschall durchgeführt. Patienten in der Interventionsgruppe, die das Behandlungsziel von US-B-Linien nach der Dialyse erreicht haben, punkten bei früheren Bewertungen und entwickeln klinische Anzeichen einer Lungenstauung und/oder ≥ 15 oder ≥ 5 US-B-Linien gemäß der Patientenstratifizierung Patienten mit Lungenverstopfung zu Studienbeginn werden jederzeit entsprechend behandelt. Nach diesem Zeitpunkt wird ein Schwellenwert von Home BD <135/85 mmHg festgelegt und bei Bedarf wird bei Patienten aus beiden Studiengruppen die gleiche medikamentöse Therapie gemäß Protokoll durchgeführt.

Studienpunkt 3:

Ein Jahr nach ihrer ersten Untersuchung werden alle Patienten in ähnlicher Reihenfolge allen in Baseline beschriebenen Untersuchungen unterzogen.