Účinek sondování suché váhy řízeného ultrazvukem plic na ambulantní krevní tlak a arteriální ztuhlost u hemodialyzovaných pacientů (podstudie LUST) (LUST ABPM)

Výběr pacientů a přípravy ke studiu

Potenciálně způsobilí hemodialyzovaní pacienti, kteří nesplňují vylučovací kritéria, poskytnou písemný informovaný souhlas a budou vyšetřeni na diagnózu hypertenze. Pokud jsou pacienti léčeni antihypertenzní terapií, proběhne krátké období vymytí léků a domácí TK bude sledován maximálně po dobu 4 týdnů. Během tohoto období bude TK ≥160/110 mmHg prahem pro další vysazení léku.

Diagnóza hypertenze bude založena na průměrných hodnotách TK ≥135/85 mmHg s domácím monitorováním TK ve dnech po střední a poslední dialýze v týdnu po dobu 2 po sobě jdoucích týdnů pomocí validovaného samonafukovacího automatického oscilometrického zařízení (manžeta s velikostí močového měchýře obepínající min. 80 % obvodu paže a pokrývající dvě třetiny délky paže). Každý pacient bude požádán, aby provedl jak ranní, tak večerní měření TK na úrovni pažní tepny po 5 minutách klidu a se dvěma měřeními při každé příležitosti v intervalu 2 minut podle pokynů Evropské společnosti pro hypertenzi 2013. Použil by se průměr posledních měření.

Období studia

Celkový počet 70 způsobilých pacientů podstupujících hemodialýzu na hemodialyzační jednotce Klinika nefrologie, Hippokration Hospital, Aristotelova univerzita v Soluni, Řecko a na přidružených hemodialyzačních jednotkách v severním Řecku a také na hemodialyzačních jednotkách Kliniky nefrologické univerzity klinické Studie se zúčastní centrum Maribor, Slovinsko. U všech potenciálně způsobilých pacientů bude zaznamenána úplná zdravotní anamnéza, stejně jako demografické charakteristiky a léčba drogami, po nichž bude následovat podrobné fyzikální vyšetření. Pacienti, kteří splňují kritéria pro zařazení a vyloučení, budou randomizováni v poměru 1:1 do dvou stejných skupin sestávajících z 35 pacientů. V intervenční skupině bude aplikována specifická léčebná strategie pro redukci suché hmotnosti řízená ultrazvukem plic, zatímco v kontrolní skupině bude aplikována standardní péče řízená konvenčními klinickými kritérii. Vzorky krve pro hematologické a biochemické laboratorní testy budou odebrány na začátku před dialyzačním sezením v polovině týdne; tyto testy budou odpovídat rutinním měsíčním laboratorním testům pacientů.

V intervenční skupině se režim UF a suchá hmotnost budou řídit počtem linií US-B před dialýzou měřených ultrazvukem plic před dialyzačním sezením v polovině týdne. U pacientů, kteří budou zahrnuti jak do hlavní studie (LUST), tak do této dílčí studie (tj. další kritéria pro zařazení do studie LUST: anamnéza infarktu myokardu s nebo bez elevace ST nebo nestabilní anginy pectoris, akutní koronární syndrom dokumentovaný EKG záznamy a srdečními troponiny nebo stabilní angina pectoris s dokumentovaným onemocněním koronárních tepen předchozí koronarografií nebo EKG nebo dušností třídy III- IV NYHA), celkový počet ≥15 čar US-B ukazuje na středně těžkou až těžkou kongesci plic; U těchto pacientů bude UF zesílena. Podstoupí redukci suché hmotnosti o méně než 0,2 kg/sezení (0,6 kg/týden) s maximální frekvencí UF ≤10 ml/kg/h, takže epizody hemodynamické nestability a hypotenze jsou minimalizovány. V případě potřeby se použijí delší a/nebo další dialyzační sezení na maximálně 5 hodin/sezení nebo 4 sezení/týden. Měření linií US-B se bude opakovat alespoň jednou týdně (před a po dialýze v polovině týdne), dokud nebude dosaženo cíle léčby (<15 linií US-B) po dobu 8 týdnů. Poté bude jednou měsíčně prováděn ultrazvuk plic. U pacientů bez plicní kongesce na začátku před dialýzou (<15 linií US-B) nebude aplikována intenzifikace UF a linie US-B budou měřeny každý týden. Pacienti v intervenční skupině s <15 US-B liniemi na začátku, u kterých se kdykoli rozvinou klinické známky plicní kongesce a/nebo ≥15 US-B liniemi, budou léčeni podle pacientů s plicní kongescí na začátku. U pacientů, kteří budou zahrnuti pouze do této dílčí studie a u nichž se očekává, že budou mít hypertenzi s lepší srdeční funkcí a možná i menším stupněm plicní kongesce ve srovnání s typickými subjekty hlavní studie LUST, bude UF zesílen na na základě celkového počtu ≥5 linií US-B, což ukazuje na mírnou až střední kongesci plic. Tito pacienti také podstoupí pečlivou redukci suché hmotnosti o méně než 0,2 kg/sezení (0,6 kg/týden) s maximální frekvencí UF ≤10 ml/kg/h, takže epizody hemodynamické nestability a hypotenze jsou minimalizovány. V případě potřeby se použijí delší a/nebo další dialyzační sezení na maximálně 5 hodin/sezení nebo 4 sezení/týden. Měření linií US-B se bude opakovat alespoň jednou týdně (před a po dialýze v polovině týdne), dokud nebude dosaženo cíle léčby (<5 linií US-B) po dobu 8 týdnů. Poté bude jednou měsíčně prováděn ultrazvuk plic. U pacientů bez plicní kongesce na začátku před dialýzou (<5 linií US-B) nebude aplikována intenzifikace UF a linie US-B budou měřeny každý týden. Pacienti v intervenční skupině s <5 linií US-B na počátku, u kterých se kdykoli rozvinou klinické příznaky plicní kongesce a/nebo ≥5 linií US-B, budou léčeni podle pacientů s kongescí plic na začátku.

Snížení hmotnosti po dialýze s intenzifikací UF k dosažení cíle léčby bude sledováno po dobu 8 týdnů. Během tohoto období by měl být TK udržován na úrovních < 160/110 mmHg. Pokud TK překročí tyto hodnoty, bude zahájena medikamentózní terapie podle protokolu. Jako první krok bude podáván karvedilol per os v počáteční dávce 3,125 mg b.i.d. až do maximální tolerované dávky (≤ 25 mg dvakrát denně), dokud hodnoty TK nejsou < 160/110 mmHg nebo dokud pacient nezaznamená známky bradykardie (HR < 60 tepů za minutu) nebo jiné nežádoucí účinky. Jako druhý krok lékové terapie bude irbesartan zahájen úvodní dávkou 75 mg denně až do maximální tolerované dávky (≤ 300 mg denně), dokud nejsou hladiny TK < 160/110 mmHg nebo se projeví jakékoli nežádoucí účinky. Nakonec bude podáván amlodipin v počáteční dávce 5 mg denně až do maximální tolerované dávky (≤ 10 mg denně), pokud selhaly dva předchozí kroky k dosažení hladin TK < 160/110 mmHg. Pokud TK stále není kontrolovaný na cílovou hodnotu, lze přidat jakoukoli třídu antihypertenziv podle volby ošetřujícího lékaře.

Při sledování kontrolní skupiny se režim suché hmotnosti a UF bude řídit pouze konvenčními klinickými a laboratorními kritérii. Krevní tlak a změny krevního tlaku v průběhu času, edém pedálů, přítomnost nebo nepřítomnost dušnosti, přírůstek tělesné hmotnosti mezi dialýzou a hemodynamickou nestabilitou během dialýzy budou některými klinickými kritérii, která určí možné úpravy hmotnosti po dialýze u těchto pacientů. Použití ultrazvuku plic k odhadu plicní kongesce nebude u těchto pacientů povoleno. Na prvních 8 týdnů studie bude nastavena prahová hodnota TK 160/110 mmHg. Pokud TK překročí tyto úrovně, bude zahájena medikamentózní terapie podle protokolu, jak je uvedeno v intervenční skupině.

Po 8 týdnech léčby bude u pacientů z obou studijních skupin provedena medikamentózní terapie podle protokolu s cílem udržet domácí hladiny TK < 135/85 mmHg.

Primární a sekundární měření studie budou probíhat v předem specifikovaných časových bodech, které jsou uvedeny níže:

Studijní bod 1:

Účastníci studie budou požádáni, aby přišli na svou dialyzační jednotku 30 minut před začátkem první nebo druhé dialýzy v týdnu. Nasadí se monitor Mobil-O-Graph s manžetou vhodné velikosti a TK bude zaznamenáván po dobu 48 hodin. Zařízení bude naprogramováno tak, aby sbíralo data každých 20 minut, s výjimkou 23:00 až 07:00 (sběr dat každých 30 minut). ABPM by bylo považováno za úspěšné, pokud by více než 80 % záznamů bylo platných s maximálně dvěma po sobě následujícími denními hodinami (07:00–23:00 hodin) s méně než dvěma platnými měřeními a ne více než jednou noční hodinou (23:00-07:00 hodiny bez platného záznamu, podle standardních doporučení pro ABPM. Pacienti s neúspěšným 24hodinovým ABPM zopakují měření o týden později.

Účastníci studie se dále dostaví na echokardiografickou jednotku první nebo druhý interdialytický den v týdnu (úterý nebo čtvrtek pro pacienty s režimem M-W-F a středa nebo pátek pro pacienty s režimem T-T-S) přesně 24 hodin po plánovaném zahájení předchozí dialýza. Všichni účastníci studie podstoupí echokardiografickou studii a také měření US-B linek pomocí ultrazvuku plic. Složení těla by bylo odhadnuto pomocí analýzy bioelektrické impedance. Byly by pořízeny záznamy PWV a AIx se zařízením Sphygmocor. Výsledky z této echokardiografické studie a 48hodinové ABPM budou použity jako výchozí reference.

Po echokardiografickém posouzení budou pacienti randomizováni v poměru 1:1 v intervenčním a kontrolním rameni s permutovanými bloky 4 subjektů pomocí počítačem generovaného randomizačního schématu stratifikovaného podle pohlaví a centra.

Účastníci studie budou požádáni, aby přišli do své dialyzační jednotky o hodinu dříve, než je naplánována jejich druhá (středa nebo čtvrtek) nebo třetí (pátek nebo sobota) dialýza v týdnu, po alespoň 8hodinovém hladovění a bez poté, co dostali ranní léky. Zařízení ABPM bude odstraněno a zkontrolováno, zda je kompletní. Pacienti s neúspěšným 48hodinovým ABPM zopakují měření a všechna další hodnocení o týden později. Tělesná hmotnost bude měřena pomocí ověřených elektronických vah. Výška bude také hodnocena pro výpočet BMI. Měření krevního tlaku v ordinaci bude provedeno po 5 minutách klidu (pozice vsedě) pomocí validovaného oscilometrického přístroje nebo standardního rtuťového tlakoměru na úrovni brachiální tepny v kontralaterálním rameni na straně, kde je umístěn cévní přístup. Vzorky žilní krve budou odebírány pro rutinní hematologická a biochemická laboratorní vyšetření, jak bylo uvedeno výše. Ultrazvuk plic bude proveden u všech účastníků studie v intervenční skupině pomocí ultrazvukového zařízení plic GE VScan 15 minut před zahájením hemodialýzy. U pacienta v poloze vleže budou předdialýzou měřeny US-B linie v obou plicích, přičemž snímač je umístěn vertikálně od druhého do pátého mezižeberního prostoru postupně podél parasternální, střední klíční kosti, přední axilární a střední axilární linie. Všechna měření budou prováděna v tiché místnosti s řízenou teplotou vzduchu (přibližně 22 °C). Součet čar US-B vytvoří skóre (skóre čar US-B) a podle toho se bude řídit režim UF. U pacientů, kteří budou zahrnuti jak do hlavní studie LUST, tak do této dílčí studie s ≥15 liniemi US-B, a u pacientů, kteří budou zahrnuti pouze do této dílčí studie s ≥5 liniemi US-B, bude UF zesílena a suchá hmotnost bude snížena podle hodnoty skóre linií US-B po dobu 8 týdnů (obrázek 2). Budou aplikovány prahové hodnoty pro redukci suché hmotnosti a rychlosti UF a v případě potřeby budou provedeny delší a/nebo další dialyzační sezení, jak bylo uvedeno výše. V kontrolním rameni bude aplikována standardní péče řízená konvenčními klinickými kritérii.

Poté všichni účastníci studie z obou ramen podstoupí plánovanou dialýzu.

Během prvních 8 týdnů studie měření US-B linií ultrazvukem plic bude opakováno nejméně jednou týdně (před a po polovině týdne dialýzy) u všech pacientů v aktivní paži. Během tohoto období bude podle protokolu zahájena medikamentózní terapie, pokud TK překročí práh domácího TK 160/110 mmHg.

Studijní bod 2:

Dva měsíce (8 týdnů) po výchozím stavu budou všichni pacienti znovu podrobeni vyšetření popsaným v bodě 1 studie (tj. 48hodinová ABPM, echokardiografie, bioimpedanční analýza a tonometrie pulzních vln) přesně stejným způsobem s ohledem na plánované hemodialýzy.

Pokud je během tohoto měření linií US-B po dialýze dosaženo léčebného cíle, budou se od tohoto okamžiku jednou měsíčně provádět ultrazvukové vyšetření plic. Pacienti v intervenční skupině, kteří dosáhli léčebného cíle linií US-B po dialýze, dosáhli skóre v předchozích hodnoceních au kterých se rozvinou klinické známky plicní kongesce a/nebo ≥15 nebo ≥5 linií US-B podle stratifikace pacientů kdykoli budou léčeni podle pacientů s kongescí plic na začátku. Po tomto bodě bude nastaven práh domácího TK <135/85 mmHg a v případě potřeby bude u pacientů z obou studijních skupin provedena stejná léčba podle protokolu.

Studijní bod 3:

Jeden rok po svém prvním hodnocení všichni pacienti podstoupí všechna vyšetření popsaná ve výchozím stavu v podobném pořadí.