Effekt av tørrvektsondering veiledet av lunge-ultralyd på ambulatorisk blodtrykk og arteriell stivhet hos hemodialysepasienter (LUST-delstudie) (LUST ABPM)

Pasientvalg og studieforberedelser

Potensielt kvalifiserte hemodialysepasienter, som ikke oppfyller eksklusjonskriteriene, vil gi skriftlig informert samtykke og vil bli evaluert for diagnosen hypertensjon. Hvis pasienter behandles med antihypertensiv terapi, vil en kort utvaskingsperiode fra medisiner finne sted, og hjemme-BP vil bli overvåket i maksimalt 4 uker. I løpet av denne perioden vil BP ≥160/110 mmHg være en terskel for ytterligere medisinabstinens.

Hypertensjonsdiagnose vil være basert på gjennomsnittlige BP-verdier ≥135/85 mmHg med hjemme-BP-overvåking dagene etter midten og siste dialyse i uken i 2 påfølgende uker ved bruk av en validert selvoppblåsende automatisk oscillometrisk enhet (mansjett med blærestørrelse som omkranser minst 80 % av armomkretsen og dekker to tredjedeler av armlengden). Hver pasient vil bli bedt om å utføre blodtrykksmålinger både morgen og kveld på nivå med brachialisarterie etter 5 minutters hvile og med to målinger per gang tatt med 2 minutters mellomrom i henhold til retningslinjene fra European Society of Hypertension 2013. Gjennomsnittet av de siste målingene vil bli brukt.

Studieperiode

Et totalt antall av 70 kvalifiserte pasienter som gjennomgår hemodialyse i hemodialyseenheten ved avdelingen for nefrologi, Hippokration Hospital, Aristotle University of Thessaloniki, Hellas og i tilknyttede hemodialyseenheter i Nord-Hellas, samt i hemodialyseenhetene ved Department of Clinical University Centre Maribor, Slovenia vil delta i studien. Hos alle potensielt kvalifiserte pasienter vil fullstendig sykehistorie, samt demografiske egenskaper og medikamentell behandling bli registrert, etterfulgt av en detaljert fysisk undersøkelse. Pasienter som oppfyller inklusjons- og eksklusjonskriteriene, vil bli randomisert med forholdet 1:1 til to like grupper bestående av 35 pasienter. I intervensjonsgruppen vil en spesifikk behandlingsstrategi for tørrvektsreduksjon bli brukt veiledet av lunge-ultralyd, mens i kontrollgruppen vil standardbehandling brukes veiledet av konvensjonelle kliniske kriterier. Blodprøver for hematologiske og biokjemiske laboratorietester vil bli tatt ved baseline før en midtuke dialyseøkt; disse testene vil tilsvare de rutinemessige månedlige laboratorietester av pasientene.

I intervensjonsgruppen vil UF-regime og tørrvekt bli styrt av antall US-B-linjer før dialyse målt med lungeultralyd før en midtukedialysesesjon. Hos pasienter som vil bli inkludert i både hovedstudien (LUST) og den nåværende delstudien (dvs. ytterligere inklusjonskriterier for LUST-studien: historie med hjerteinfarkt med eller uten ST-forhøyelse eller ustabil angina, akutt koronarsyndrom dokumentert ved EKG-registreringer og hjertetroponiner eller stabil angina pectoris med dokumentert koronararteriesykdom ved tidligere koronar angiografi eller EKG eller dyspné klasse III- IV NYHA), et totalt antall ≥15 US-B-linjer indikerer moderat til alvorlig lungetetthet; UF vil bli intensivert hos disse pasientene. De vil gjennomgå tørrvektsreduksjon mindre enn 0,2 kg/økt (0,6 kg/uke) med en maksimal UF-rate ≤10 ml/kg/t, slik at episoder med hemodynamisk ustabilitet og hypotensjon minimeres. Ved behov vil lengre og/eller ekstra dialyseøkter bli brukt på maksimalt 5 timer/økt eller 4 økter/uke. US-B-linjemålinger vil bli gjentatt minst en gang i uken (før og etter en midtukedialyseøkt) inntil behandlingsmålet er oppnådd (<15 US-B-linjer) over en periode på 8 uker. Deretter vil det bli utført lungeultralyd en gang i måneden. Hos pasienter uten lungetetthet ved baseline før dialyse (<15 US-B-linjer), vil ingen UF-intensivering bli brukt og US-B-linjer vil bli målt på ukentlig basis. Pasienter i intervensjonsgruppen med <15 US-B-linjer ved baseline som vil utvikle kliniske tegn på lungestopp og/eller ≥15 US-B-linjer til enhver tid, vil bli behandlet i henhold til de med lungetetthet ved baseline. Hos pasienter som kun vil bli inkludert i denne delstudien, og som forventes å ha hypertensjon med bedre hjertefunksjon og muligens mindre grad av lungetetthet sammenlignet med de typiske forsøkspersonene i hoved LUST-studien, vil UF intensiveres på basert på et totalt antall ≥5 US-B-linjer som indikerer mild til moderat lungetetthet. Disse pasientene vil også gjennomgå en forsiktig tørrvektreduksjon på mindre enn 0,2 kg/økt (0,6 kg/uke) med en maksimal UF-rate ≤10 ml/kg/t, slik at episoder med hemodynamisk ustabilitet og hypotensjon minimeres. Ved behov vil lengre og/eller ekstra dialyseøkter bli brukt på maksimalt 5 timer/økt eller 4 økter/uke. US-B-linjemålinger vil bli gjentatt minst en gang i uken (før og etter en midtukedialyseøkt) inntil behandlingsmålet er oppnådd (<5 US-B-linjer) over en periode på 8 uker. Deretter vil det bli utført lungeultralyd en gang i måneden. Hos pasienter uten lungetetthet ved baseline før dialyse (<5 US-B-linjer), vil ingen UF-intensivering bli brukt og US-B-linjer vil bli målt på ukentlig basis. Pasienter i intervensjonsgruppen med <5 US-B-linjer ved baseline som vil utvikle kliniske tegn på lungestopp og/eller ≥5 US-B-linjer til enhver tid, vil bli behandlet i henhold til de med lungetetthet ved baseline.

Reduksjon av vekten etter dialyse med UF-intensivering for å oppnå behandlingsmålet vil bli tilstrebet i 8 uker. I løpet av denne perioden bør BP opprettholdes i nivåer <160/110 mmHg. Hvis blodtrykket overstiger disse nivåene, vil medikamentell behandling i henhold til protokoll bli initiert. Som et første trinn vil carvedilol per os administreres med en startdose på 3,125 mg b.i.d. opp til en maksimal tolerert dose (≤25 mg b.i.d.) inntil BP-nivåene er <160/110 mmHg eller til pasienten opplever tegn på bradykardi (HR <60 bpm) eller andre bivirkninger. Som et andre trinn i medikamentell behandling, vil irbesartan startes med en startdose på 75 mg daglig opp til maksimal tolerert dose (≤300 mg daglig) inntil BP-nivåene er <160/110 mmHg eller eventuelle bivirkninger vises. Til slutt vil amlodipin med en startdose på 5 mg daglig opp til maksimal tolerert dose (≤10 mg daglig) gis ved feil på de to foregående trinnene for å oppnå blodtrykksnivåer <160/110 mmHg. Hvis BP fortsatt ikke er kontrollert ved målet, kan en hvilken som helst antihypertensiv klasse legges til i henhold til behandlende leges valg.

I kontrollgruppeoppfølgingen vil tørrvekt og UF-regime kun bli styrt av konvensjonelle kliniske og laboratoriekriterier. Blodtrykk og blodtrykksendringer over tid, pedalødem, tilstedeværelse eller fravær av dyspné, kroppsvektøkning mellom dialyse og hemodynamisk ustabilitet under dialysesesjon vil være noen av de kliniske kriteriene som vil avgjøre mulige vektjusteringer etter dialyse hos disse pasientene. Bruk av lungeultralyd for å estimere lungetetthet vil ikke være tillatt hos disse pasientene. En terskel på BP 160/110 mmHg vil bli satt for de første 8 ukene av studien. Dersom BP overstiger disse nivåene, vil medikamentell behandling i henhold til protokoll bli igangsatt som nevnt i intervensjonsgruppen.

Etter 8 ukers behandling vil medikamentell behandling i henhold til protokoll bli utført hos pasienter fra begge studiegruppene, med sikte på å opprettholde hjemmets blodtrykksnivåer <135/85 mmHg.

De primære og sekundære målingene av studien vil bli utført på forhåndsdefinerte tidspunkter som er oppført nedenfor:

Studiepunkt 1:

Deltakerne i studien vil bli bedt om å komme til sin dialyseenhet 30 minutter før starten av ukens første eller andre dialyse. En Mobil-O-Graph-monitor med en mansjett av passende størrelse vil bli montert på og BP vil bli registrert i 48 timer. Enheten vil bli programmert til å samle inn data hvert 20. minutt, bortsett fra kl. 23.00 til 07.00 (datainnsamling hvert 30. minutt). En ABPM vil bli ansett som vellykket hvis >80 % av opptakene er gyldige med ikke mer enn to ikke-sammenhengende dagtimer (07.00-23.00 timer) med færre enn to gyldige målinger, og ikke mer enn én natttime (23.00-07.00 timer uten gyldig opptak, i henhold til standardanbefalinger for ABPM. Pasienter med mislykket 24-timers ABPM vil gjenta målingen en uke senere.

Deltakerne i studien vil videre komme til ekkokardiografienheten på den første eller andre interdialytiske dagen i uken (tirsdag eller torsdag for pasienter på M-W-F-skjema og onsdag eller fredag ​​for pasienter på T-T-S-plan) nøyaktig 24 timer etter planlagt starttidspunkt for forrige dialyseøkt. Alle studiedeltakerne vil gjennomgå en ekkokardiografistudie, samt US-B-linjemåling med lunge-ultralyd. Kroppssammensetning vil bli estimert ved bruk av bioelektrisk impedansanalyse. PWV- og AIx-opptak med Sphygmocor-enheten vil bli tatt. Resultatene fra denne ekkokardiografiske studien og 48-timers ABPM vil bli brukt som grunnlinjereferanse.

Etter ekkokardiografisk vurdering vil pasientene bli randomisert i forholdet 1:1 i intervensjons- og kontrollarmene med permuterte blokker på 4 forsøkspersoner, ved bruk av en datamaskingenerert randomiseringsplan stratifisert etter kjønn og senter.

Deltakerne i studien vil bli bedt om å komme til dialyseenheten en time tidligere enn den andre (onsdag eller torsdag) eller den tredje (fredag ​​eller lørdag) dialyseøkten i uken er planlagt, etter minst 8 timers faste og uten etter å ha fått morgenmedisinen. ABPM-enheten vil bli fjernet og kontrollert for fullstendighet. Pasienter med mislykket 48-timers ABPM vil gjenta målingen og alle videre evalueringer en uke senere. Kroppsvekt vil bli målt ved bruk av validerte elektroniske vekter. Høyde vil også bli evaluert for BMI-beregningen. Kontorblodtrykksmålinger vil bli innhentet etter 5 minutters hvile (sittende stilling) ved bruk av en validert oscillometrisk enhet eller standard kvikksølvsfygmomanometer på nivå med brachialisarterie i den kontralaterale armen på siden hvor vaskulær tilgang er lokalisert. Venøse blodprøver vil bli samlet inn for rutinemessig hematologisk og biokjemisk laboratorietesting, som nevnt tidligere. En lunge-ultralyd vil bli utført i alle studiedeltakerne i intervensjonsgruppen ved å bruke GE VScan lunge-ultralydapparat, 15 minutter før hemodialysesesjonen starter. Med pasient i liggende stilling vil pre-dialyse US-B-linjer bli målt i begge lungene, mens transduseren plasseres vertikalt fra det andre opp til det femte interkostalrommet fortløpende, langs parasternal, mid-clavear, anterior aksillær og de midtre aksillære linjene. Alle målinger vil bli utført i et stille rom med kontrollert lufttemperatur (ca. 22°C). Summen av US-B-linjene gir en poengsum (US-B-linjersscore) og UF-regimet vil bli veiledet deretter. Hos pasienter som vil bli inkludert i både hoved-LUST-studien og den nåværende delstudien med ≥15 US-B-linjer og hos pasienter som kun skal inkluderes i denne delstudien med ≥5 US-B-linjer, vil UF intensiveres og tørrvekt vil reduseres i henhold til verdien av US-B-linjescore over en periode på 8 uker (figur 2). Terskler for tørrvektsreduksjon og UF-rater vil bli brukt, og om nødvendig vil lengre og/eller ekstra dialyseøkter bli utført som nevnt tidligere. I kontrollarmen vil standardbehandling bli brukt veiledet av konvensjonelle kliniske kriterier.

Etterpå vil alle studiedeltakere fra begge armer gjennomgå sin planlagte dialyseøkt.

I løpet av de første 8 ukene av studien vil US-B-linjemålinger med lunge-ultralyd bli gjentatt minst én gang i uken (før og etter en midtukedialyseøkt) hos alle pasienter i den aktive armen. I løpet av denne perioden per protokoll vil medikamentell behandling startes hvis BP overstiger en terskel på hjemme-BP 160/110 mmHg.

Studiepunkt 2:

To måneder (8 uker) etter baseline vil alle pasienter bli gjenstand for undersøkelsene beskrevet i studiepunkt 1 (dvs. 48-timers ABPM, ekkokardiografi, bioimpedansanalyse og pulsbølgetonometri) nøyaktig på samme måte med hensyn til de planlagte hemodialyseøktene.

Hvis behandlingsmålet oppnås under denne US-B-linjemålingen etter dialyse, vil lungeultralyd bli utført en gang i måneden fra dette tidspunktet. Pasienter i intervensjonsgruppen som har oppnådd behandlingsmålet US-B-linjer etter dialyse, skårer ved tidligere evalueringer og som vil utvikle kliniske tegn på lungestopp og/eller ≥15 eller ≥5 US-B-linjer i henhold til pasientenes stratifisering til enhver tid vil bli behandlet i henhold til de med lungetetthet ved baseline. En terskel for hjemme-BP <135/85 mmHg vil bli satt etter dette punktet, og når det er nødvendig, vil den samme medikamentelle terapien i henhold til protokoll bli utført hos pasienter fra begge studiegruppene.

Studiepunkt 3:

Ett år etter deres første evaluering vil alle pasienter gjennomgå alle undersøkelser beskrevet i baseline, med tilsvarende rekkefølge.