Effetto del sondaggio a peso secco guidato da ecografia polmonare sulla pressione arteriosa ambulatoriale e sulla rigidità arteriosa nei pazienti in emodialisi (sottostudio LUST) (LUST ABPM)

Selezione dei pazienti e preparazione allo studio

I pazienti in emodialisi potenzialmente idonei, che non soddisfano i criteri di esclusione, forniranno il consenso informato scritto e saranno valutati per la diagnosi di ipertensione. Se i pazienti sono trattati con terapia antipertensiva, avrà luogo un breve periodo di sospensione dei farmaci e la pressione arteriosa domiciliare verrà monitorata fino a un massimo di 4 settimane. Durante questo periodo la PA ≥160/110 mmHg costituirà una soglia per un'ulteriore sospensione del farmaco.

La diagnosi di ipertensione si baserà su valori medi di PA ≥135/85 mmHg con monitoraggio domiciliare della PA nei giorni successivi alla metà e all'ultima dialisi della settimana per 2 settimane consecutive utilizzando un dispositivo oscillometrico automatico autogonfiante convalidato (bracciale con dimensione della vescica che circonda almeno 80% della circonferenza del braccio e copre i due terzi della lunghezza del braccio). Ad ogni paziente verrà chiesto di eseguire misurazioni della PA mattutina e serale a livello dell'arteria brachiale dopo 5 minuti di riposo e con due misurazioni per ogni occasione prese a distanza di 2 minuti secondo le linee guida della Società Europea di Ipertensione 2013. Verrà utilizzata la media delle ultime misurazioni.

Periodo di studio

Un numero totale di 70 pazienti idonei sottoposti a emodialisi nell'Unità di emodialisi del Dipartimento di Nefrologia, Ospedale Hippokration, Università Aristotele di Salonicco, Grecia e nelle Unità di emodialisi affiliate nel nord della Grecia, nonché nelle Unità di emodialisi del Dipartimento di Nefrologia Università Clinica Centre Maribor, Slovenia parteciperà allo studio. In tutti i pazienti potenzialmente idonei verrà registrata l'anamnesi completa, nonché le caratteristiche demografiche e il trattamento farmacologico, seguiti da un esame fisico dettagliato. I pazienti che soddisfano i criteri di inclusione ed esclusione saranno randomizzati con un rapporto di 1:1 in due gruppi uguali composti da 35 pazienti. Nel gruppo di intervento verrà applicata una strategia di trattamento specifica per la riduzione del peso secco guidata dall'ecografia polmonare, mentre nel gruppo di controllo verrà applicato il trattamento standard di cura guidato da criteri clinici convenzionali. I campioni di sangue per i test di laboratorio ematologici e biochimici saranno raccolti al basale prima di una sessione di dialisi infrasettimanale; questi test corrisponderanno ai test di laboratorio mensili di routine dei pazienti.

Nel gruppo di intervento il regime UF e il peso secco saranno guidati dal numero di linee US-B pre-dialisi misurate mediante ecografia polmonare prima di una sessione di dialisi infrasettimanale. Nei pazienti che saranno inclusi sia nello studio principale (LUST) sia nel presente sottostudio (es. criteri di inclusione aggiuntivi dello studio LUST: anamnesi di infarto del miocardio con o senza sopraslivellamento del tratto ST o angina instabile, sindrome coronarica acuta documentata da registrazioni ECG e troponine cardiache o angina pectoris stabile con malattia coronarica documentata da precedente angiografia coronarica o ECG o dispnea di classe III- IV NYHA), un numero totale di ≥15 linee US-B indica una congestione polmonare da moderata a grave; UF sarà intensificato in questi pazienti. Subiranno una riduzione del peso secco inferiore a 0,2 kg/sessione (0,6 kg/settimana) con un tasso massimo di UF ≤10 ml/kg/h, in modo da ridurre al minimo gli episodi di instabilità emodinamica e ipotensione. Se necessario, verranno applicate sessioni di dialisi più lunghe e/o aggiuntive per un massimo di 5 ore/sessione o 4 sessioni/settimana. Le misurazioni delle linee US-B verranno ripetute almeno una volta alla settimana (prima e dopo una sessione di dialisi infrasettimanale) fino al raggiungimento dell'obiettivo del trattamento (<15 linee US-B) per un periodo di 8 settimane. Successivamente, l'ecografia polmonare verrà eseguita una volta al mese. Nei pazienti senza congestione polmonare al basale di pre-dialisi (<15 linee US-B), non verrà applicata l'intensificazione dell'UF e le linee US-B saranno misurate su base settimanale. I pazienti nel gruppo di intervento con <15 linee US-B al basale che svilupperanno segni clinici di congestione polmonare e/o ≥15 linee US-B in qualsiasi momento saranno trattati in base a quelli con congestione polmonare al basale. Nei pazienti che saranno inclusi solo nel presente sottostudio e che si prevede abbiano ipertensione con migliore funzione cardiaca e, possibilmente, minor grado di congestione polmonare rispetto ai soggetti tipici dello studio principale LUST, l'UF sarà intensificata sul base di un numero totale di ≥5 linee US-B che indica una congestione polmonare da lieve a moderata. Questi pazienti saranno inoltre sottoposti a un'attenta riduzione del peso secco inferiore a 0,2 kg/seduta (0,6 kg/settimana) con un tasso massimo di UF ≤10 ml/kg/h, in modo da ridurre al minimo gli episodi di instabilità emodinamica e ipotensione. Se necessario, verranno applicate sessioni di dialisi più lunghe e/o aggiuntive per un massimo di 5 ore/sessione o 4 sessioni/settimana. Le misurazioni delle linee US-B verranno ripetute almeno una volta alla settimana (prima e dopo una sessione di dialisi infrasettimanale) fino al raggiungimento dell'obiettivo del trattamento (<5 linee US-B) per un periodo di 8 settimane. Successivamente, l'ecografia polmonare verrà eseguita una volta al mese. Nei pazienti senza congestione polmonare al basale di pre-dialisi (<5 linee US-B), non verrà applicata l'intensificazione dell'UF e le linee US-B saranno misurate su base settimanale. I pazienti nel gruppo di intervento con <5 linee US-B al basale che svilupperanno segni clinici di congestione polmonare e/o ≥5 linee US-B in qualsiasi momento saranno trattati in base a quelli con congestione polmonare al basale.

La riduzione del peso post-dialisi con l'intensificazione dell'UF per raggiungere l'obiettivo del trattamento sarà perseguita per 8 settimane. Durante questo periodo la pressione arteriosa deve essere mantenuta a livelli <160/110 mmHg. Se la pressione arteriosa supera questi livelli, verrà avviata la terapia farmacologica prevista dal protocollo. Come primo passo, il carvedilolo per os verrà somministrato a una dose iniziale di 3,125 mg b.i.d. fino a una dose massima tollerata (≤25 mg b.i.d.) fino a quando i livelli di PA sono <160/110 mmHg o fino a quando il paziente manifesta segni di bradicardia (FC <60 bpm) o altri effetti avversi. Come seconda fase della terapia farmacologica, l'irbesartan verrà iniziato con una dose iniziale di 75 mg al giorno fino alla dose massima tollerata (≤300 mg al giorno) fino a quando i livelli di pressione arteriosa non saranno <160/110 mmHg o non si presenteranno effetti avversi. Infine, l'amlodipina su una dose iniziale di 5 mg al giorno fino alla dose massima tollerata (≤10 mg al giorno) verrà somministrata in caso di fallimento dei due passaggi precedenti per raggiungere livelli di PA <160/110 mmHg. Se la pressione arteriosa continua a non essere controllata al raggiungimento dell'obiettivo, è possibile aggiungere qualsiasi classe di antipertensivi in ​​base alla scelta del medico curante.

Nel follow-up del gruppo di controllo, il regime di peso secco e UF sarà guidato solo da criteri clinici e di laboratorio convenzionali. Pressione sanguigna e variazioni della pressione sanguigna nel tempo, edema del piede, presenza o assenza di dispnea, aumento di peso corporeo tra la dialisi e instabilità emodinamica durante la sessione di dialisi saranno alcuni dei criteri clinici che determineranno possibili aggiustamenti del peso post-dialisi in questi pazienti. L'uso dell'ecografia polmonare per stimare la congestione polmonare non sarà consentito in questi pazienti. Verrà impostata una soglia di BP 160/110 mmHg per le prime 8 settimane dello studio. Se la pressione arteriosa supera questi livelli, verrà avviata la terapia farmacologica per protocollo come indicato nel gruppo di intervento.

Dopo 8 settimane di trattamento, la terapia farmacologica per protocollo verrà eseguita nei pazienti di entrambi i gruppi di studio, con l'obiettivo di mantenere i livelli di PA domiciliare <135/85 mmHg.

Le misurazioni primarie e secondarie dello studio saranno effettuate in punti temporali prestabiliti elencati di seguito:

Punto di studio 1:

Ai partecipanti allo studio verrà chiesto di recarsi presso la propria unità di dialisi 30 minuti prima dell'inizio della prima o della seconda dialisi della settimana. Verrà inserito un monitor Mobil-O-Graph con un bracciale di dimensioni adeguate e la pressione sanguigna verrà registrata per 48 ore. Il dispositivo sarà programmato per raccogliere dati ogni 20 minuti, eccetto dalle 23:00 alle 07:00 (raccolta dati ogni 30 minuti). Un ABPM sarà considerato riuscito se >80% delle registrazioni è valido con non più di due ore diurne non consecutive (dalle 07:00 alle 23:00 ore) con meno di due misurazioni valide e non più di un'ora notturna (23.00-07.00 ore senza registrazione valida, secondo le raccomandazioni standard per ABPM. I pazienti con ABPM delle 24 ore senza successo ripeteranno la misurazione una settimana dopo.

I partecipanti allo studio verranno inoltre presso l'unità di ecocardiografia il primo o il secondo giorno interdialitico della settimana (martedì o giovedì per i pazienti con programma M-W-F e mercoledì o venerdì per i pazienti con programma T-T-S) esattamente 24 ore dopo l'orario di inizio programmato di la precedente seduta di dialisi. Tutti i partecipanti allo studio saranno sottoposti a uno studio di ecocardiografia, nonché misurazione delle linee US-B con ecografia polmonare. La composizione corporea verrebbe stimata con l'uso dell'analisi dell'impedenza bioelettrica. Verrebbero effettuate registrazioni PWV e AIx con il dispositivo Sphygmocor. I risultati di questo studio ecocardiografico e dell'ABPM di 48 ore saranno utilizzati come riferimento di riferimento.

Dopo la valutazione ecocardiografica, i pazienti saranno randomizzati in rapporto 1:1 nei bracci di intervento e di controllo con blocchi permutati di 4 soggetti, utilizzando un programma di randomizzazione generato dal computer stratificato per sesso e centro.

Ai partecipanti allo studio verrà chiesto di recarsi presso la propria unità di dialisi un'ora prima rispetto a quanto programmato per la seconda (mercoledì o giovedì) o la terza (venerdì o sabato) sessione di dialisi della settimana, dopo almeno un digiuno di 8 ore e senza dopo aver ricevuto le medicine mattutine. Il dispositivo ABPM verrà rimosso e controllato per completezza. I pazienti con ABPM di 48 ore senza successo ripeteranno la misurazione e tutte le ulteriori valutazioni una settimana dopo. Il peso corporeo sarà misurato con l'uso di bilance elettroniche convalidate. L'altezza sarà valutata anche per il calcolo del BMI. Le misurazioni della pressione arteriosa ambulatoriale verranno acquisite dopo 5 minuti di riposo (posizione seduta) con l'uso di un dispositivo oscillometrico validato o sfigmomanometro a mercurio standard a livello dell'arteria brachiale nel braccio controlaterale del lato in cui si trova l'accesso vascolare. I campioni di sangue venoso verranno raccolti per i test di laboratorio ematologici e biochimici di routine, come menzionato prima. Un'ecografia polmonare sarà condotta in tutti i partecipanti allo studio nel gruppo di intervento utilizzando il dispositivo ecografico polmonare GE VScan, 15 minuti prima dell'inizio della sessione di emodialisi. Con il paziente in posizione sdraiata le linee US-B pre-dialisi saranno misurate in entrambi i polmoni, mentre il trasduttore viene posizionato verticalmente dal secondo fino al quinto spazio intercostale consecutivamente, lungo il parasternale, il medioclaveare, l'ascellare anteriore e le linee ascellari medie. Tutte le misurazioni verranno eseguite in una stanza silenziosa con temperatura dell'aria controllata (circa 22 ° C) La somma delle linee US-B produce un punteggio (punteggio delle linee US-B) e il regime UF sarà guidato di conseguenza. Nei pazienti che saranno inclusi sia nello studio LUST principale che nel presente sottostudio con ≥15 linee US-B e nei pazienti che saranno inclusi solo in questo sottostudio con ≥5 linee US-B, l'UF sarà intensificata e il peso secco sarà ridotto in base al valore del punteggio delle linee US-B per un periodo di 8 settimane (Figura 2). Verranno applicate soglie nella riduzione del peso secco e nei tassi di UF e, se necessario, verranno condotte sessioni di dialisi più lunghe e/o aggiuntive come menzionato in precedenza. Nel braccio di controllo verrà applicato il trattamento standard di cura guidato da criteri clinici convenzionali.

Successivamente tutti i partecipanti allo studio di entrambi i bracci si sottoporranno alla sessione di dialisi programmata.

Durante il periodo delle prime 8 settimane dello studio, le misurazioni delle linee US-B con ecografia polmonare saranno ripetute almeno una volta alla settimana (prima e dopo una sessione di dialisi infrasettimanale) in tutti i pazienti nel braccio attivo. Durante questo periodo, secondo il protocollo, verrà avviata la terapia farmacologica se la PA supera una soglia di PA domiciliare di 160/110 mmHg.

Punto di studio 2:

Due mesi (8 settimane) dopo il basale tutti i pazienti saranno nuovamente sottoposti agli esami descritti al Punto 1 dello studio (es. ABPM 48 ore, ecocardiografia, bioimpedenziometria e tonometria ad onde del polso) esattamente con le stesse modalità per quanto riguarda le sedute di emodialisi programmate.

Se l'obiettivo del trattamento viene raggiunto durante questa misurazione delle linee US-B post-dialisi, gli ultrasuoni polmonari verranno condotti una volta al mese da questo momento in poi. I pazienti nel gruppo di intervento che hanno raggiunto l'obiettivo del trattamento delle linee US-B post-dialisi ottengono punteggi alle valutazioni precedenti e che svilupperanno segni clinici di congestione polmonare e/o ≥15 o ≥5 linee US-B in base alla stratificazione dei pazienti in qualsiasi momento saranno trattati in base a quelli con congestione polmonare al basale. Una soglia di Home BP <135/85 mmHg verrà impostata dopo questo punto e quando necessario verrà eseguita la stessa terapia farmacologica per protocollo nei pazienti di entrambi i gruppi di studio.

Punto di studio 3:

Un anno dopo la loro prima valutazione tutti i pazienti saranno sottoposti a tutti gli esami descritti al basale, con un ordine simile.