Effekt af tørvægtsondering styret af lunge-ultralyd på ambulatorisk blodtryk og arteriel stivhed hos hæmodialysepatienter (LUST-delundersøgelse) (LUST ABPM)

Patientvalg og studieforberedelser

Potentielt kvalificerede hæmodialysepatienter, der ikke passer til eksklusionskriterierne, vil give skriftligt informeret samtykke og vil blive evalueret med henblik på diagnosen hypertension. Hvis patienter behandles med antihypertensiv terapi, vil en kort udvaskningsperiode finde sted, og hjemmetryk vil blive overvåget i op til maksimalt 4 uger. I denne periode vil BP ≥160/110 mmHg være en tærskel for yderligere medicinabstinenser.

Hypertensionsdiagnose vil være baseret på gennemsnitlige BP-værdier ≥135/85 mmHg med hjemme-BP-monitorering dagene efter den midterste og sidste dialyse i ugen i 2 på hinanden følgende uger ved hjælp af en valideret selvoppustelig automatisk oscillometrisk enhed (manchet med blærestørrelse, der omkranser mindst 80 % af armomkredsen og dækker to tredjedele af armlængden). Hver patient vil blive bedt om at udføre blodtryksmålinger både morgen og aften på niveau med arterie brachialis efter 5 minutters hvile og med to målinger hver gang taget med 2 minutters mellemrum i henhold til retningslinjerne fra European Society of Hypertension 2013. Middelværdien af ​​de sidste målinger ville blive brugt.

Studieperiode

Et samlet antal på 70 kvalificerede patienter, der gennemgår hæmodialyse i hæmodialyseenheden på afdelingen for nefrologi, Hippokration Hospital, Aristoteles Universitet i Thessaloniki, Grækenland og i tilknyttede hæmodialyseenheder i det nordlige Grækenland, samt i hæmodialyseenhederne på det kliniske nefrologiske universitet Center Maribor, Slovenien vil deltage i undersøgelsen. Hos alle potentielt kvalificerede patienter vil fuld sygehistorie samt demografiske karakteristika og lægemiddelbehandling blive registreret, efterfulgt af en detaljeret fysisk undersøgelse. Patienter, der opfylder inklusions- og eksklusionskriterierne, vil blive randomiseret med et forhold på 1:1 i to lige store grupper bestående af 35 patienter. I interventionsgruppen vil en specifik behandlingsstrategi for tørvægtsreduktion blive anvendt styret af lunge-ultralyd, hvorimod standardbehandling i kontrolgruppen vil blive anvendt styret af konventionelle kliniske kriterier. Blodprøver til hæmatologiske og biokemiske laboratorietests vil blive indsamlet ved baseline forud for en midtugesdialysesession; disse tests vil svare til de rutinemæssige månedlige laboratorietest af patienterne.

I interventionsgruppen vil UF-regimen og tørvægten blive vejledt af antallet af US-B-linjer før dialyse, målt ved lunge-ultralyd forud for en midtugesdialysesession. Hos patienter, der vil blive inkluderet i både hovedundersøgelsen (LUST) og den nuværende delundersøgelse (dvs. yderligere inklusionskriterier for LUST-studiet: anamnese med myokardieinfarkt med eller uden ST-forhøjelse eller ustabil angina, akut koronarsyndrom dokumenteret ved EKG-optagelser og hjertetroponiner eller stabil angina pectoris med dokumenteret koronararteriesygdom ved forudgående koronar angiografi eller EKG eller dyspnø klasse III- IV NYHA), et samlet antal på ≥15 US-B-linjer indikerer moderat til svær lungeoverbelastning; UF vil blive intensiveret hos disse patienter. De vil gennemgå en tørvægtsreduktion på mindre end 0,2 kg/session (0,6 kg/uge) med en maksimal UF-rate ≤10 ml/kg/t, så episoder med hæmodynamisk ustabilitet og hypotension minimeres. Om nødvendigt vil længere og/eller yderligere dialysesessioner blive anvendt på maksimalt 5 timer/session eller 4 sessioner/uge. US-B-linjemålinger vil blive gentaget mindst en gang om ugen (før og efter en midtugesdialysesession), indtil behandlingsmålet er nået (<15 US-B-linjer) over en periode på 8 uger. Derefter vil der blive foretaget lunge-ultralyd en gang om måneden. Hos patienter uden pulmonal overbelastning ved baseline før dialyse (<15 US-B-linjer), vil der ikke blive anvendt UF-intensivering, og US-B-linjer vil blive målt på ugentlig basis. Patienter i interventionsgruppen med <15 US-B-linjer ved baseline, som vil udvikle kliniske tegn på pulmonal kongestion og/eller ≥15 US-B-linjer til enhver tid, vil blive behandlet i overensstemmelse med dem med lungekongestion ved baseline. Hos patienter, som kun vil indgå i nærværende delstudie, og som forventes at have hypertension med bedre hjertefunktion og muligvis mindre grad af lungekongestion sammenlignet med de typiske forsøgspersoner i hoved-LUST-studiet, vil UF blive intensiveret på baseret på et samlet antal på ≥5 US-B-linjer, hvilket indikerer mild til moderat lungeoverbelastning. Disse patienter vil også gennemgå en omhyggelig tørvægtsreduktion på mindre end 0,2 kg/session (0,6 kg/uge) med en maksimal UF-rate ≤10 ml/kg/time, således at episoder med hæmodynamisk ustabilitet og hypotension minimeres. Om nødvendigt vil længere og/eller yderligere dialysesessioner blive anvendt på maksimalt 5 timer/session eller 4 sessioner/uge. US-B-linjemålinger vil blive gentaget mindst én gang om ugen (før og efter en midtugesdialysesession), indtil behandlingsmålet er nået (<5 US-B-linjer) over en periode på 8 uger. Derefter vil der blive foretaget lunge-ultralyd en gang om måneden. Hos patienter uden pulmonal overbelastning ved baseline før dialyse (<5 US-B-linjer), vil der ikke blive anvendt UF-intensivering, og US-B-linjer vil blive målt på ugentlig basis. Patienter i interventionsgruppen med <5 US-B-linjer ved baseline, som vil udvikle kliniske tegn på pulmonal kongestion og/eller ≥5 US-B-linjer til enhver tid, vil blive behandlet i overensstemmelse med dem med lungekongestion ved baseline.

Reduktion af post-dialysevægt med UF-intensivering for at opnå behandlingsmål vil blive forfulgt i 8 uger. I denne periode skal blodtrykket holdes i niveauer <160/110 mmHg. Hvis blodtrykket overstiger disse niveauer, vil lægemiddelbehandling efter protokol blive påbegyndt. Som et første trin vil carvedilol per os blive administreret med en startdosis på 3,125 mg b.i.d. op til en maksimal tolereret dosis (≤25 mg b.i.d.), indtil BP-niveauer er <160/110 mmHg, eller indtil patienten oplever tegn på bradykardi (HR <60 bpm) eller andre bivirkninger. Som et andet trin i lægemiddelbehandlingen vil irbesartan påbegyndes med en startdosis på 75 mg dagligt op til maksimal tolereret dosis (≤300 mg dagligt), indtil blodtryksniveauet er <160/110 mmHg, eller der er vist bivirkninger. Endelig vil amlodipin med en startdosis på 5 mg dagligt op til maksimal tolereret dosis (≤10 mg dagligt) blive administreret, hvis de to foregående trin ikke opnåede blodtryksniveauer <160/110 mmHg. Hvis BP stadig ikke er kontrolleret ved målet, kan enhver antihypertensiv klasse tilføjes i henhold til den behandlende læges valg.

I kontrolgruppens opfølgning vil tørvægts- og UF-kur kun blive styret af konventionelle kliniske og laboratoriekriterier. Blodtryk og blodtryksændringer over tid, pedalødem, tilstedeværelse eller fravær af dyspnø, kropsvægtøgning mellem dialyse og hæmodynamisk ustabilitet under dialysesession vil være nogle af de kliniske kriterier, som vil bestemme mulige post-dialyse vægtjusteringer hos disse patienter. Brugen af ​​lunge-ultralyd til at vurdere lungeoverbelastning vil ikke være tilladt hos disse patienter. En tærskel på BP 160/110 mmHg vil blive sat for de første 8 uger af undersøgelsen. Hvis BP overstiger disse niveauer, vil lægemiddelbehandling pr. protokol blive påbegyndt som nævnt i interventionsgruppen.

Efter 8 ugers behandling vil lægemiddelbehandling pr. protokol blive udført hos patienter fra begge undersøgelsesgrupper med det formål at opretholde hjemmetryksniveauer <135/85 mmHg.

De primære og sekundære målinger af undersøgelsen vil blive udført på forudbestemte tidspunkter, der er anført nedenfor:

Studiepunkt 1:

Deltagerne i undersøgelsen vil blive bedt om at komme til deres dialyseenhed 30 minutter før starten af ​​den første eller anden dialyse i ugen. En Mobil-O-Graph-monitor med en manchet af passende størrelse vil blive monteret på, og BP vil blive registreret i 48 timer. Enheden vil blive programmeret til at indsamle data hvert 20. minut, undtagen 23:00 til 07:00 (dataindsamling hvert 30. minut). En ABPM vil blive betragtet som vellykket, hvis >80 % af optagelserne er gyldige med ikke mere end to ikke-sammenhængende dagtimer (07.00-23.00 timer) med færre end to gyldige målinger og ikke mere end én nattetime (23.00-07.00 timer uden gyldig optagelse i henhold til standardanbefalinger for ABPM. Patienter med mislykket 24-timers ABPM vil gentage målingen en uge senere.

Deltagerne i undersøgelsen vil endvidere komme til ekkokardiografienheden på den første eller anden interdialytiske dag i ugen (tirsdag eller torsdag for patienter på M-W-F-skema og onsdag eller fredag ​​for patienter på T-T-S-skema) præcis 24 timer efter det planlagte starttidspunkt for forrige dialysesession. Alle studiedeltagere vil gennemgå et ekkokardiografistudie, samt US-B linjers måling med lunge-ultralyd. Kropssammensætning ville blive estimeret ved brug af bioelektrisk impedansanalyse. PWV- og AIx-optagelser med Sphygmocor-enheden ville blive taget. Resultaterne fra denne ekkokardiografiske undersøgelse og 48-timers ABPM vil blive brugt som baseline reference.

Efter ekkokardiografisk vurdering vil patienter blive randomiseret i forholdet 1:1 i interventions- og kontrolarmene med permuterede blokke af 4 forsøgspersoner, ved hjælp af en computergenereret randomiseringsplan stratificeret efter køn og center.

Deltagerne i undersøgelsen vil blive bedt om at komme til deres dialyseenhed en time tidligere end deres anden (onsdag eller torsdag) eller den tredje (fredag ​​eller lørdag) dialysesession i ugen er planlagt, efter mindst 8 timers faste og uden efter at have fået deres morgenmedicin. ABPM-enheden vil blive fjernet og kontrolleret for fuldstændighed. Patienter med mislykket 48-timers ABPM vil gentage målingen og alle yderligere evalueringer en uge senere. Kropsvægten vil blive målt ved brug af validerede elektroniske vægte. Højden vil også blive evalueret til BMI-beregningen. Kontorblodtryksmålinger vil blive indhentet efter 5 minutters hvile (siddende stilling) ved brug af en valideret oscillometrisk enhed eller standard kviksølvsfygmomanometer på niveau med brachialisarterien i den kontralaterale arm af den side, hvor vaskulær adgang er placeret. Venøse blodprøver vil blive indsamlet til rutinemæssig hæmatologisk og biokemisk laboratorietestning, som nævnt før. En lunge-ultralyd vil blive udført i alle undersøgelsesdeltagere i interventionsgruppen ved hjælp af GE VScan lunge-ultralydsenhed, 15 minutter før påbegyndelse af hæmodialysesession. Med patienten i liggende stilling vil der før dialyse blive målt US-B-linjer i begge lunger, mens transduceren placeres lodret fra det andet op til det femte interkostale rum fortløbende langs parasternal, mid-clavear, anterior aksillær og de midterste aksillære linjer. Alle målinger vil blive udført i et stille rum med kontrolleret lufttemperatur (ca. 22 ° C). Summen af ​​US-B-linjerne giver en score (US-B-linjescore), og UF-regimen vil blive guidet i overensstemmelse hermed. Hos patienter, der vil blive inkluderet i både hoved-LUST-studiet og det nuværende delstudie med ≥15 US-B-linjer og hos patienter, som kun vil blive inkluderet i dette delstudie med ≥5 US-B-linjer, vil UF blive intensiveret og tørvægten vil blive reduceret i henhold til værdien af ​​US-B-linjernes score over en periode på 8 uger (figur 2). Tærskler for tørvægtsreduktion og UF-rater vil blive anvendt, og om nødvendigt vil der blive udført længere og/eller yderligere dialysesessioner som nævnt før. I kontrolarmen vil standardbehandling blive anvendt styret af konventionelle kliniske kriterier.

Bagefter vil alle undersøgelsesdeltagere fra begge arme gennemgå deres planlagte dialysesession.

I løbet af de første 8 uger af undersøgelsen vil US-B-linjemålinger med lunge-ultralyd blive gentaget mindst én gang om ugen (før og efter en midtugesdialysesession) hos alle patienter i den aktive arm. I denne periode pr. protokol vil lægemiddelbehandling blive påbegyndt, hvis BP overstiger en tærskel på hjemme-BP 160/110 mmHg.

Studiepunkt 2:

To måneder (8 uger) efter baseline vil alle patienter blive underkastet igen i undersøgelserne beskrevet i undersøgelsespunkt 1 (dvs. 48-timers ABPM, ekkokardiografi, bioimpedansanalyse og pulsbølgetonometri) nøjagtigt på samme måde med hensyn til de planlagte hæmodialysesessioner.

Hvis behandlingsmålet nås under denne post-dialyse US-B-linjemåling, vil lunge-ultralyd blive udført en gang om måneden fra dette tidspunkt. Patienter i interventionsgruppen, som har opnået behandlingsmålet med post-dialyse US-B-linjer, scorer ved tidligere evalueringer, og som vil udvikle kliniske tegn på pulmonal kongestion og/eller ≥15 eller ≥5 US-B-linjer i henhold til patienternes stratificering til enhver tid vil blive behandlet i overensstemmelse med dem med lungeoverbelastning ved baseline. En tærskel for Home BP <135/85 mmHg vil blive sat efter dette punkt, og når det er nødvendigt, vil den samme lægemiddelbehandling pr. protokol blive udført hos patienter fra begge undersøgelsesgrupper.

Studiepunkt 3:

Et år efter deres første evaluering vil alle patienter gennemgå alle undersøgelser beskrevet i baseline, med en lignende rækkefølge.