Mirabegron-behandeling bij patiënten met het overactieve blaassyndroom in Taiwan

Invoering

Overactieve blaassyndroom (OAB) wordt gedefinieerd als het symptoomsyndroom met frequentie en aandrang met of zonder aandrangincontinentie. OAB treft wereldwijd meer dan 400 miljoen mensen en naar schatting ongeveer 16% van de volwassen bevolking in Europa en de VS. In Aziatische landen is de prevalentie van OAB naar verluidt 6% van de mannen en vrouwen van ≥18 jaar in China; 12,2% van de mannen en vrouwen in Korea; 12,4% van de mannen en vrouwen van ≥40 jaar in Japan; en 21 tot 25% van de vrouwen en 16,9% van de in gemeenschap wonende volwassenen in Taiwan. Een andere studie meldde dat de prevalentie van OAB onder volwassen mannen in 11 Aziatische landen (India, Indonesië, Maleisië, Pakistan, Filippijnen, Singapore, Zuid-Korea, Taiwan, China, Hong Kong en Thailand) 29,9% was.

Antimuscarinica zijn eerstelijns farmacotherapie voor OAB. Sommige patiënten reageren echter suboptimaal op antimuscarinica en sommige kunnen bijwerkingen ervaren, zoals een droge mond of obstipatie. Daarom staakt een groot deel van de patiënten de antimuscarinetherapie, met minder dan 25% die na 1 jaar nog in behandeling is. Er is een onvervulde behoefte om nieuwe geneesmiddelen voor OAB te ontwikkelen zonder de hinderlijke bijwerkingen van antimuscarinica.

Van β3-adrenerge receptoren is bekend dat ze de opslag van urine in de blaas bevorderen door detrusorrelaxatie in de blazen van dieren en mensen te induceren. Bij mensen is de β3-adrenoceptor het overheersende β-receptorsubtype in de urineblaas. β3-adrenoceptoragonisten ontspannen de gladde spier van de detrusor tijdens de blaasopslagfase en verhogen de blaascapaciteit zonder dat dit gepaard gaat met veranderingen in de mictiedruk, het restvolume of de mictiecontractie.

Mirabegron is de eerste β3-adrenoceptoragonist die is goedgekeurd voor de behandeling van OAB. Uit gepoolde veiligheidsgegevens blijkt dat een droge mond, de belangrijkste oorzaak van stopzetting van de behandeling met antimuscarinemiddelen, met mirabegronc in lage incidentie voorkomt. Daarom kan mirabegron een waardevolle behandelingsoptie zijn voor patiënten met OAB.

Recente fase III-onderzoeken hebben de werkzaamheid en veiligheid van mirabegron bij de behandeling van OAB bij Europeanen, Australiërs, Noord-Amerikanen, Japanners en Aziaten bevestigd. Of mirabegron moet worden gebruikt als eerstelijnsbehandeling voor OAB is nog niet vastgesteld. Er is ook geen onderzoek dat aantoont dat mirabegron superieur is aan solifenacine wat betreft therapeutische werkzaamheid en veiligheidsprofiel. Ook de dosis-effectiviteitsrelatie tussen 25 mg en 50 mg mirabegron is nog niet onderzocht. Daarom hebben we dit postmarketingonderzoek uitgevoerd om de werkzaamheid en veiligheid van mirabegron te evalueren bij Taiwanese mensen met symptomen van OAB.

Materialen en methodes

Studieopzet en deelnemers

Deze prospectieve, gerandomiseerde studie zal worden uitgevoerd in het Tzu Chi General Hospital, Hualien, Taiwan. De onderzoekspopulatie bestond uit mannelijke en vrouwelijke ambulante patiënten die langer dan 3 maanden aan de wettelijke minimumleeftijd van de regio voldeden met symptomen van OAB. Demografische gegevens van de patiënt worden zo gedetailleerd mogelijk geregistreerd, inclusief resultaten van eerdere urodynamische onderzoeken.

De studie bestond uit vier armen:

1. Mirabegron 25 mg eenmaal daags gedurende 4 weken, en ga door met dezelfde dosis mirabegron gedurende nog eens 8 weken
2. Mirabegron 25 mg eenmaal daags gedurende 4 weken, en verhoog de dosis tot 50 mg gedurende nog eens 8 weken
3. Mirabegron 25 mg eenmaal daags gedurende 4 weken, en schakel over op solifenacine 5 mg gedurende nog eens 8 weken
4. Mirabegron 25 mg eenmaal daags gedurende 4 weken, en aanvullende solifenacine 5 mg gedurende nog eens 8 weken,

Randomisatie werd bereikt met behulp van een door de computer gegenereerd randomisatieschema (Cenduit GmbH, Allshwil, Zwitserland) met stratificatie per locatie; toewijzing aan behandelingsgroepen op elke locatie gebeurde via een interactief responssysteem met een studiecoördinator. Studiebezoeken vonden plaats in week 0 (bezoek 1; bevestiging van geschiktheidscriteria); Week 4, 8 en 12 (bezoeken 2, 3 en 4).

De studie werd goedgekeurd door de institutionele beoordelingsraad van elke onderzoekslocatie en uitgevoerd in overeenstemming met de ethische principes die hun oorsprong vinden in de Verklaring van Helsinki, Good Clinical Practice, richtlijnen van de Internationale Conferentie over Harmonisatie en alle toepasselijke wet- en regelgeving.

De steekproefomvang voor dit onderzoek was gebaseerd op de resultaten van een 12 weken durend dosisbepalend fase II-onderzoek (178-CL-045; NCT00527033) uitgevoerd in Japan. In dat onderzoek was de gemiddelde afname van urgentie-episodes per 24 uur voor de mirabegron 50 mg-groep 2,24. Het primaire eindpunt voor werkzaamheid in dit onderzoek is het percentage patiënten met een verandering van de baseline tot het laatste bezoek in de urgentie-episodes per 24 uur met 2 of meer. Het aantal patiënten per groep dat nodig is om superioriteit ten opzichte van de eerste groep (mirabegron 25 mg gedurende 12 weken) aan te tonen, zou 263 zijn met een effectgrootte van 0,2, bij een tweezijdig significantieniveau van 5% en power van 90%. Uitgaande van een uitvalpercentage van 15% tijdens de behandelingsperiode, moeten 302 proefpersonen per groep worden ingeschreven voor randomisatie.

De resultaten van deze studie zullen bewijs leveren voor de superioriteit van welke medicatie en combinatie van farmacotherapie bij de behandeling van patiënten met het overactieve blaassyndroom. We verwachtten ook te zoeken naar de voorspellende factoren voor responders op alleen mirabegron 25 mg, mirabegron 50 mg, alleen solifenacine en gecombineerde mirabegron 25 mg en slifenacine 5 mg, op basis van de demografische gegevens en bevindingen van het urodynamische onderzoek.