Leczenie Mirabegronem u pacjentów z zespołem pęcherza nadreaktywnego na Tajwanie

Wstęp

Zespół pęcherza nadreaktywnego (OAB) definiuje się jako zespół objawów z częstością i parciami na mocz z lub bez parcia na mocz. OAB dotyka ponad 400 milionów ludzi na całym świecie i szacuje się, że dotyka około 16% dorosłej populacji w Europie i USA. W krajach azjatyckich częstość występowania OAB wynosi w Chinach 6% mężczyzn i kobiet w wieku ≥18 lat; 12,2% mężczyzn i kobiet w Korei; 12,4% mężczyzn i kobiet w wieku ≥40 lat w Japonii; oraz od 21 do 25% kobiet i 16,9% dorosłych mieszkających w społeczności na Tajwanie. Inne badanie wykazało, że częstość występowania OAB wśród dorosłych mężczyzn w 11 krajach azjatyckich (Indie, Indonezja, Malezja, Pakistan, Filipiny, Singapur, Korea Południowa, Tajwan, Chiny, Hongkong i Tajlandia) wynosiła 29,9%.

Leki przeciwmuskarynowe są farmakoterapią pierwszego rzutu w przypadku OAB. Jednak niektórzy pacjenci mają suboptymalną odpowiedź na leki przeciwmuskarynowe, a u niektórych mogą wystąpić działania niepożądane, takie jak suchość w ustach lub zaparcia. Dlatego duży odsetek pacjentów przerywa leczenie antymuskarynowe, a mniej niż 25% pozostaje w leczeniu po roku. Istnieje niezaspokojona potrzeba opracowania nowych leków na OAB bez uciążliwych działań niepożądanych środków antymuskarynowych.

Wiadomo, że receptory β3-adrenergiczne sprzyjają magazynowaniu moczu w pęcherzu przez wywoływanie relaksacji wypieracza w pęcherzach zwierzęcych i ludzkich. U ludzi receptor β3-adrenergiczny jest dominującym podtypem receptora β w pęcherzu moczowym. Agoniści receptora β3-adrenergicznego rozluźniają mięśnie gładkie wypieracza podczas fazy spichrzania pęcherza i zwiększają pojemność pęcherza bez towarzyszących zmian ciśnienia mikcji, objętości zalegającej lub skurczu mikcji.

Mirabegron jest pierwszym agonistą receptorów β3-adrenergicznych, który został zatwierdzony do leczenia OAB. Zbiorcze dane dotyczące bezpieczeństwa wskazują, że suchość w jamie ustnej, główna przyczyna przerwania leczenia lekami przeciwmuskarynowymi, występuje z małą częstością podczas stosowania mirabegronc. Dlatego mirabegron może być cenną opcją terapeutyczną dla pacjentów z OAB.

Niedawne badania III fazy potwierdziły skuteczność i bezpieczeństwo mirabegronu w leczeniu OAB u Europejczyków, Australijczyków, mieszkańców Ameryki Północnej, Japończyków i Azjatów. Nie ustalono jeszcze, czy mirabegron powinien być stosowany jako leczenie pierwszego rzutu w przypadku OAB. Nie ma również badań wykazujących przewagę mirabegronu nad solifenacyną pod względem skuteczności terapeutycznej i profilu bezpieczeństwa. Zależność skuteczności dawki między 25 mg a 50 mg mirabegronu również nie została jeszcze zbadana. Dlatego przeprowadziliśmy to badanie postmarketingowe w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa mirabegronu u osób z Tajwanu z objawami OAB.

Materiały i metody

Projekt badania i uczestnicy

To prospektywne, randomizowane badanie zostanie przeprowadzone w Tzu Chi General Hospital, Hualien, Tajwan. Populacja badana składała się z pacjentów ambulatoryjnych płci męskiej i żeńskiej spełniających minimalne wymagania wiekowe obowiązujące w regionie z objawami OAB przez ponad 3 miesiące. Dane demograficzne pacjenta będą rejestrowane tak szczegółowo, jak to możliwe, w tym wyniki poprzednich badań urodynamicznych.

Badanie składało się z czterech ramion:

1. Mirabegron 25 mg raz dziennie przez 4 tygodnie i kontynuować tę samą dawkę mirabegronu przez kolejne 8 tygodni
2. Mirabegron 25mg raz dziennie przez 4 tygodnie i zwiększ dawkę do 50mg przez kolejne 8 tygodni
3. Mirabegron 25 mg raz dziennie przez 4 tygodnie i zmiana na solifenacynę 5 mg przez kolejne 8 tygodni
4. Mirabegron 25mg raz dziennie przez 4 tygodnie i dodatek solifenacyny 5mg przez kolejne 8 tygodni,

Randomizację przeprowadzono przy użyciu wygenerowanego komputerowo schematu randomizacji (Cenduit GmbH, Allshwil, Szwajcaria) z warstwowaniem według miejsca; przydział do grup terapeutycznych w każdym ośrodku został dokonany za pośrednictwem interaktywnego systemu odpowiedzi z koordynatorem badania. Wizyty studyjne odbyły się w Tygodniu 0 (Wizyta 1; potwierdzenie kryteriów kwalifikowalności); Tygodnie 4, 8 i 12 (Wizyty 2, 3 i 4).

Badanie zostało zatwierdzone przez instytucjonalną komisję rewizyjną każdego ośrodka badawczego i zostało przeprowadzone zgodnie z zasadami etycznymi, które wywodzą się z Deklaracji Helsińskiej, Dobrej Praktyki Klinicznej, wytycznych Międzynarodowej Konferencji w sprawie Harmonizacji oraz wszystkich obowiązujących przepisów i regulacji.

Wielkość próby w tym badaniu została oparta na wynikach 12-tygodniowego badania fazy II dotyczącego ustalenia dawki (178-CL-045; NCT00527033) przeprowadzonego w Japonii. W badaniu tym średni spadek liczby epizodów parcia na mocz w ciągu 24 godzin w grupie otrzymującej mirabegron w dawce 50 mg wyniósł 2,24. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności w tym badaniu jest odsetek pacjentów, u których nastąpiła zmiana od wizyty początkowej do ostatniej wizyty w epizodach parcia naglącego w ciągu 24 godzin o 2 lub więcej. Liczba pacjentów na grupę konieczna do wykazania przewagi nad pierwszą grupą (mirabegron 25 mg przez 12 tygodni) wyniosłaby 263 z wielkością efektu 0,2, przy dwustronnym poziomie istotności 5% i mocy 90%. Zakładając, że w okresie leczenia wskaźnik rezygnacji wynosi 15%, 302 pacjentów na grupę ma zostać włączonych do randomizacji.

Wyniki tego badania dostarczą dowodów na wyższość tego leku i skojarzenia farmakoterapii w leczeniu pacjentów z zespołem pęcherza nadreaktywnego. Oczekiwaliśmy również poszukiwania czynników predykcyjnych dla osób reagujących na sam mirabegron 25 mg, mirabegron 50 mg, samą solifenacynę i połączenie mirabegronu 25 mg i slifenacyny 5 mg, w oparciu o wyjściowe dane demograficzne i wyniki badań urodynamicznych