Testen van de veiligheid van verschillende doses Olaparib gegeven radium-223 voor mannen met vergevorderde prostaatkanker met botmetastasen

Inclusiecriteria:

• Deelnemers moeten histologisch of cytologisch bevestigd adenocarcinoom van de prostaat hebben
• Deelnemers moeten castratiewaarden van serumtestosteron < 50 ng/dL hebben
• Deelnemers zonder orchidectomie moeten op luteïniserend hormoon releasing hormoon (LHRH) agonist/antagonist worden gehouden; deelnemers die eerder docetaxel, abiraterone of een volgende generatie AR-antagonist (enzalutamide, apalutamide of darolutamide) kregen voor hormoongevoelige aandoeningen, zijn toegestaan

• Deelnemers moeten een progressieve ziekte hebben zoals gedefinieerd door een van de volgende:

  • castratieresistente ziekte zoals gedefinieerd door PCWG-3-criteria; deelnemers moeten een PSA-stijging hebben bij twee opeenvolgende bepalingen met een tussenpoos van ten minste één week en PSA-waarden >= 2 ng/ml (alleen de screening-PS moet >= 2 ng/ml zijn) en serumtestosteron < 50 ng/dL
  • Wekedelenprogressie zoals gedefinieerd door RECIST versie 1.1
  • Botziekteprogressie zoals gedefinieerd door PCWG-3-criteria inclusief de ontwikkeling van twee of meer nieuwe laesies op botscan
• Deelnemers moeten >= 2 botmetastasen hebben door radiografische beeldvorming en ten minste 1 laesie die niet is behandeld met eerdere bestralingstherapie
• De deelnemers moeten een tumor hebben die toegankelijk is voor biopsie en instemmen met de baseline tumorbiopsie; een gemetastaseerde focus heeft de voorkeur, maar als deze niet beschikbaar is en de prostaat nog intact is, kan een prostaatbiopsie worden uitgevoerd
• Beschikbaarheid op de onderzoekslocatie van in formaline gefixeerde, in paraffine ingebedde (FFPE) gearchiveerde tumorspecimens, indien beschikbaar
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus =< 1 (Karnofsky >= 80%)
• Aantal witte bloedcellen (WBC) >= 3.000/mcl (binnen 28 dagen voorafgaand aan toediening van de onderzoeksbehandeling)
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1.500/mcl (binnen 28 dagen voorafgaand aan toediening van de onderzoeksbehandeling)
• Bloedplaatjes >= 100.000/mcl (binnen 28 dagen voorafgaand aan toediening van onderzoeksbehandeling)
• Hemoglobine >= 10 g/dL (transfusies toegestaan) (binnen 28 dagen voorafgaand aan toediening van onderzoeksbehandeling)
• Totaal bilirubine =< 1,5 x de institutionele bovengrens van normaal (ULN) (binnen 28 dagen voorafgaand aan toediening van onderzoeksbehandeling); voor proefpersonen met de ziekte van Gilbert =< 3,0 mg/dL
• Aspartaataminotransferase (ASAT)/alanineaminotransferase (ALAT) =< 3 x institutionele ULN (binnen 28 dagen voorafgaand aan toediening van onderzoeksbehandeling)
• Creatinineklaring >= 51 ml/min zoals gedefinieerd door de Cockcroft-Gault-vergelijking (binnen 28 dagen voorafgaand aan toediening van de onderzoeksbehandeling)

• Deelnemers moeten een osteoclastgericht middel krijgen, inclusief bisfosfonaten of denosumab, behalve bij patiënten met contra-indicaties zoals bepaald door de behandelend onderzoeker, waaronder:

  • Hypocalciëmie
  • Hypofosfatemie
  • Nierinsufficiëntie inclusief die met een glomerulaire filtratiesnelheid < 35 ml/min met behulp van de Cockcroft-Gault-vergelijking
  • Overgevoeligheid voor de formulering van geneesmiddelen
  • Gebitsaandoening of behoefte aan tandheelkundige ingrepen die volgens de onderzoeker het risico op osteonecrose van de kaak zouden verhogen
• De effecten van olaparib en radium-223 op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend; om deze reden moeten mannen die worden behandeld of ingeschreven volgens dit protocol ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken en spermadonatie te vermijden voorafgaand aan het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek en drie maanden na stopzetting van de toediening van olaparib en radium-223
• Humaan immunodeficiëntievirus (HIV)-positief met negatieve virale lasten op stabiel antiretroviraal regime en CD4-telling > 250 komen in aanmerking
• Het vermogen om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te begrijpen en de bereidheid om dit te ondertekenen; patiënten met een verminderde besluitvorming die een wettelijke voogd hebben (bijv. echtgenoot) die weloverwogen beslissingen kan nemen namens de patiënt, komen in aanmerking
• Patiënten moeten orale medicatie via de mond kunnen verdragen en mogen geen gastro-intestinale ziekte hebben die absorptie van olaparib zou verhinderen

Uitsluitingscriteria:

• Pathologie consistent met kleincellig prostaatcarcinoom
• Aanwezigheid van viscerale metastasen (lever, longen, hersenen, etc.) of kwaadaardige lymfadenopathie van meer dan 4 centimeter (cm) in korte diameter
• Voorafgaande behandeling met radium-223
• Voorafgaande behandeling met olaparib of andere PARPi
• Behandeling met abirateron, apalutamide of darolutamide binnen 2 weken na aanvang van de behandeling; behandeling met cytotoxische chemotherapie binnen 3 weken na aanvang van de behandeling; behandeling met prostaatkankergerichte therapie in onderzoek binnen 4 weken na aanvang van de behandeling; behandeling met enzalutamide binnen 4 weken na aanvang van de behandeling
• Voorafgaande hemibody externe radiotherapie
• Palliatieve radiotherapie tot op het bot of andere plaatsen binnen 2 weken na aanvang van de behandeling
• Deelnemers die andere onderzoeksagenten ontvangen
• Dreigende of vastgestelde compressie van het ruggenmerg op basis van klinische en/of beeldvormende bevindingen
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie waarvoor intraveneuze antimicrobiële middelen nodig zijn, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken

• Klinisch significante medische aandoening gedefinieerd als:

  • Herseninfarct binnen 6 maanden na studiebehandeling
  • Voorbijgaande ischemische aanval binnen 3 maanden na studiebehandeling
  • Myocardinfarct binnen 6 maanden na studiebehandeling
  • Ongecontroleerde angina pectoris binnen 3 maanden na de studiebehandeling
  • Congestief hartfalen New York Heart Association (NYHA) klasse 3 of 4, of personen met een voorgeschiedenis van congestief hartfalen NYHA klasse 3 of 4 in het verleden, of een voorgeschiedenis van behandeling met anthracycline of anthracenedion (mitoxantron), tenzij een screeningsechocardiogram of multi- gated acquisitie scan uitgevoerd binnen 3 maanden na het screeningbezoek resulteert in een linkerventrikelejectiefractie van >= 45%
  • Geschiedenis van klinisch significante ventriculaire aritmieën (bijv. ventriculaire tachycardie, ventriculaire fibrillatie, torsade de pointes)
  • Verlengd gecorrigeerd QT-interval door de Fridericia-correctieformule op het screening-elektrocardiogram (ECG) > 470 msec (zoals bepaald op 2 of meer tijdstippen binnen een periode van 24 uur als het eerste ECG een verlengd gecorrigeerd QT-interval laat zien) of familiegeschiedenis van lange QT syndroom
  • Geschiedenis van Mobitz II tweedegraads of derdegraads hartblok zonder een permanente pacemaker
  • Ongecontroleerde hypertensie zoals aangegeven door een systolische bloeddruk in rust > 170 mmHg of diastolische bloeddruk > 105 mmHg bij het screeningsbezoek
  • Geschiedenis van hypertensieve noodsituatie of encefalopathie binnen 6 maanden na studiebehandeling
  • Diepe veneuze trombose of longembolie binnen 3 maanden na studiebehandeling
• Grote operatie binnen 4 weken na studiebehandeling; proefpersonen met klinisch relevante aanhoudende complicaties van een eerdere operatie komen niet in aanmerking
• Geschiedenis van gastro-intestinale stoornissen (medische stoornissen of uitgebreide operaties) die de absorptie van het onderzoeksgeneesmiddel kunnen verstoren
• Patiënt kan oraal toegediende medicatie niet doorslikken
• Geschiedenis van darmobstructie binnen 1 maand na studiebehandeling
• Geschiedenis van abdominale fistel, intra-abdominaal abces of gastro-intestinale perforatie binnen de 3 maanden van de studiebehandeling
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als olaparib of radium-223
• Deelnemers die sterke CYP3A4/5-inductoren of -remmers krijgen, komen niet in aanmerking; dihydropyridine calciumantagonisten zijn toegestaan ​​voor de behandeling van hypertensie; de vereiste wash-outperiode voorafgaand aan het starten met olaparib is 2 weken voor CYP3A-remmers; de vereiste wash-outperiode voorafgaand aan het starten met olaparib is 4 weken voor enzalutamide of fenobarbital en 3 weken voor andere CYP3A-inductoren
• Patiënten met bekende actieve hepatitis (d.w.z. hepatitis B of C) infectie
• Patiënten met myelodysplastisch syndroom (MDS)/acute myeloïde leukemie (AML) of met kenmerken die wijzen op MDS/AML
• Patiënt die eerder een allogene beenmergtransplantatie of dubbele navelstrengbloedtransplantatie heeft ondergaan

• Personen met een voorgeschiedenis van een andere maligniteit komen niet in aanmerking, behalve in de volgende omstandigheden:

  • Personen met een voorgeschiedenis van andere maligniteiten komen in aanmerking als ze gedurende ten minste 3 jaar ziektevrij zijn en door de onderzoeker worden geacht een laag risico te lopen op herhaling van die maligniteit, of
  • Personen met de volgende vormen van kanker komen in aanmerking als ze in de afgelopen 5 jaar zijn gediagnosticeerd en behandeld: oppervlakkige blaaskanker, basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom van de huid