Prueba de seguridad de diferentes dosis de olaparib administradas con radio-223 para hombres con cáncer de próstata avanzado con metástasis ósea

Criterios de inclusión:

• Los participantes deben tener adenocarcinoma de próstata confirmado histológica o citológicamente.
• Los participantes deben tener niveles de castración de testosterona sérica < 50 ng/dL
• Los participantes sin orquiectomía deben mantenerse con el agonista/antagonista de la hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH); Se permiten los participantes que recibieron antes docetaxel abiraterona o un antagonista de AR de próxima generación (enzalutamida, apalutamida o darolutamida) para la enfermedad sensible a las hormonas.

• Los participantes deben tener una enfermedad progresiva definida por cualquiera de los siguientes:

  • enfermedad resistente a la castración definida por los criterios PCWG-3; los participantes deben tener un aumento del PSA en dos determinaciones sucesivas con al menos una semana de diferencia y niveles de PSA >= 2 ng/mL (solo el PS de detección debe ser >= 2 ng/mL) y testosterona sérica < 50 ng/dL
  • Progresión de tejidos blandos según lo definido por RECIST versión 1.1
  • Progresión de la enfermedad ósea según lo definido por los criterios PCWG-3, incluido el desarrollo de dos o más lesiones nuevas en la gammagrafía ósea
• Los participantes deben tener >= 2 metástasis óseas según las imágenes radiográficas y al menos 1 lesión que no haya sido tratada con radioterapia previa
• Los participantes deben tener acceso al tumor para la biopsia y estar de acuerdo con la biopsia del tumor inicial; Se prefiere un foco metastásico, pero si no está disponible y la próstata aún está intacta, se puede realizar una biopsia de próstata.
• Disponibilidad en el sitio de estudio de especímenes tumorales de archivo fijados en formalina e incluidos en parafina (FFPE), cuando estén disponibles
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 80%)
• Recuento de glóbulos blancos (WBC) >= 3000/mcL (dentro de los 28 días anteriores a la administración del tratamiento del estudio)
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1500/mcL (dentro de los 28 días anteriores a la administración del tratamiento del estudio)
• Plaquetas >= 100 000/mcL (dentro de los 28 días anteriores a la administración del tratamiento del estudio)
• Hemoglobina >= 10 g/dL (transfusiones permitidas) (dentro de los 28 días anteriores a la administración del tratamiento del estudio)
• Bilirrubina total = < 1,5 x el límite superior normal institucional (LSN) (dentro de los 28 días anteriores a la administración del tratamiento del estudio); para sujetos con enfermedad de Gilbert =< 3,0 mg/dL
• Aspartato aminotransferasa (AST)/alanina aminotransferasa (ALT) = < 3 x ULN institucional (dentro de los 28 días anteriores a la administración del tratamiento del estudio)
• Aclaramiento de creatinina >= 51 ml/min según lo definido por la ecuación de Cockcroft-Gault (dentro de los 28 días previos a la administración del tratamiento del estudio)

• Los participantes deben recibir un agente dirigido a los osteoclastos, incluidos bisfosfonatos o denosumab, excepto en pacientes con contraindicaciones determinadas por el investigador tratante, que incluyen:

  • Hipocalcemia
  • Hipofosfatemia
  • Insuficiencia renal, incluidos aquellos con una tasa de filtración glomerular < 35 ml/min usando la ecuación de Cockcroft-Gault
  • Hipersensibilidad a la formulación del fármaco
  • Condición dental o necesidad de intervención dental que según el investigador aumentaría el riesgo de osteonecrosis de la mandíbula
• Se desconocen los efectos de olaparib y radio-223 en el feto humano en desarrollo; por esta razón, los hombres tratados o inscritos en este protocolo deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados y evitar la donación de esperma antes del estudio, durante la participación en el estudio y tres meses después de la interrupción de la administración de olaparib y radio-223.
• Son elegibles los positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) con cargas virales negativas en un régimen antirretroviral estable y un recuento de CD4 > 250
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito; Los pacientes con problemas para tomar decisiones que tienen un tutor legal (p. ej., cónyuge) capaz de tomar decisiones informadas en nombre del paciente son elegibles
• Los pacientes deben poder tolerar los medicamentos orales por vía oral y no tener una enfermedad gastrointestinal que impida la absorción de olaparib.

Criterio de exclusión:

• Patología compatible con carcinoma de células pequeñas de próstata
• Presencia de metástasis viscerales (hígado, pulmón, cerebro, etc.) o adenopatías malignas de más de 4 centímetros (cm) de diámetro corto
• Tratamiento previo con radio-223
• Tratamiento previo con olaparib u otro PARPi
• Tratamiento con abiraterona, apalutamida o darolutamida dentro de las 2 semanas posteriores al inicio del tratamiento; tratamiento con quimioterapia citotóxica dentro de las 3 semanas posteriores al inicio del tratamiento; tratamiento con terapia dirigida contra el cáncer de próstata en investigación dentro de las 4 semanas posteriores al inicio del tratamiento; tratamiento con enzalutamida en las 4 semanas siguientes al inicio del tratamiento
• Radioterapia externa hemicorporal previa
• Radioterapia paliativa al hueso u otros sitios dentro de las 2 semanas posteriores al inicio del tratamiento
• Participantes que están recibiendo cualquier otro agente en investigación
• Compresión de la médula espinal inminente o establecida basada en hallazgos clínicos y/o de imagen
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa que requiere la necesidad de antimicrobianos intravenosos, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio

• Condición médica clínicamente significativa definida como:

  • Infarto cerebral dentro de los 6 meses posteriores al tratamiento del estudio
  • Ataque isquémico transitorio dentro de los 3 meses posteriores al tratamiento del estudio
  • Infarto de miocardio dentro de los 6 meses posteriores al tratamiento del estudio
  • Angina no controlada dentro de los 3 meses del tratamiento del estudio
  • Insuficiencia cardíaca congestiva clase 3 o 4 de la New York Heart Association (NYHA), o sujetos con antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva clase 3 o 4 de la NYHA en el pasado, o antecedentes de tratamiento con antraciclina o antracenodiona (mitoxantrona), a menos que se haya realizado un ecocardiograma de detección o la exploración de adquisición sincronizada realizada dentro de los 3 meses posteriores a la visita de selección da como resultado una fracción de eyección del ventrículo izquierdo que es >= 45 %
  • Antecedentes de arritmias ventriculares clínicamente significativas (p. ej., taquicardia ventricular, fibrilación ventricular, torsade de pointes)
  • Intervalo QT corregido prolongado por la fórmula de corrección de Fridericia en el electrocardiograma (ECG) de detección > 470 mseg (determinado en 2 o más puntos de tiempo dentro de un período de 24 horas si el primer ECG demuestra un intervalo QT corregido prolongado) o antecedentes familiares de QT largo síndrome
  • Antecedentes de bloqueo cardíaco Mobitz II de segundo o tercer grado sin marcapasos permanente colocado
  • Hipertensión no controlada indicada por una presión arterial sistólica en reposo > 170 mmHg o presión arterial diastólica > 105 mmHg en la visita de selección
  • Antecedentes de emergencia hipertensiva o encefalopatía dentro de los 6 meses posteriores al tratamiento del estudio
  • Trombosis venosa profunda o embolia pulmonar en los 3 meses posteriores al tratamiento del estudio
• Cirugía mayor dentro de las 4 semanas del tratamiento del estudio; los sujetos con complicaciones en curso clínicamente relevantes de una cirugía previa no son elegibles
• Antecedentes de trastornos gastrointestinales (trastornos médicos o cirugía extensa) que pueden interferir con la absorción del fármaco del estudio
• Paciente incapaz de tragar la medicación administrada por vía oral.
• Antecedentes de obstrucción intestinal en el mes anterior al tratamiento del estudio
• Historial de fístula abdominal, absceso intraabdominal o perforación gastrointestinal dentro de los 3 meses de tratamiento del estudio
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a olaparib o radio-223
• Los participantes que reciben inductores o inhibidores potentes de CYP3A4/5 no son elegibles; los bloqueadores de los canales de calcio de dihidropiridina están permitidos para el tratamiento de la hipertensión; el período de lavado requerido antes de comenzar con olaparib es de 2 semanas para los inhibidores de CYP3A; el período de lavado requerido antes de comenzar con olaparib es de 4 semanas para enzalutamida o fenobarbital y de 3 semanas para otros inductores de CYP3A
• Pacientes con hepatitis activa conocida (es decir, infección por hepatitis B o C)
• Pacientes con síndrome mielodisplásico (MDS)/leucemia mieloide aguda (AML) o con características sugestivas de MDS/AML
• Paciente que haya recibido previamente un trasplante alogénico de médula ósea o un doble trasplante de sangre de cordón umbilical

• Las personas con antecedentes de una neoplasia maligna diferente no son elegibles, excepto en las siguientes circunstancias:

  • Las personas con antecedentes de otras neoplasias malignas son elegibles si han estado libres de la enfermedad durante al menos 3 años y el investigador considera que tienen un riesgo bajo de recurrencia de esa neoplasia maligna, o
  • Las personas con los siguientes cánceres son elegibles si se les diagnosticó y trató en los últimos 5 años: cáncer de vejiga superficial, carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel