Testar säkerheten för olika doser av Olaparib givet Radium-223 för män med avancerad prostatacancer med benmetastaser

Inklusionskriterier:

• Deltagarna måste ha histologiskt eller cytologiskt bekräftat adenokarcinom i prostata
• Deltagarna måste ha kastratnivåer av serumtestosteron < 50 ng/dL
• Deltagare utan orkiektomi måste hållas på luteiniserande hormonfrisättande hormon (LHRH) agonist/antagonist; deltagare som tidigare fått docetaxelabirateron eller nästa generations AR-antagonist (enzalutamid, apalutamid eller darolutamid) för hormonkänslig sjukdom är tillåtna

• Deltagarna måste ha progressiv sjukdom enligt något av följande:

  • Kastratresistent sjukdom enligt definition av PCWG-3-kriterier; deltagare måste ha en ökning av PSA vid två på varandra följande bestämning med minst en veckas mellanrum och PSA-nivåer >= 2 ng/ml (endast screening-PS behöver vara >= 2 ng/ml) och serumtestosteron < 50 ng/dL
  • Mjukvävnadsprogression enligt definitionen av RECIST version 1.1
  • Bensjukdomsprogression enligt definition av PCWG-3-kriterier inklusive utveckling av två eller flera nya lesioner på benskanning
• Deltagarna måste ha >= 2 benmetastaser genom röntgenbild och minst 1 lesion som inte har behandlats med tidigare strålbehandling
• Deltagarna måste ha en tumör tillgänglig för biopsi och vara accepterade av tumörbiopsi vid baslinjen; metastatisk fokus är att föredra men om det inte finns tillgängligt och prostatan fortfarande är intakt kan prostatabiopsi utföras
• Tillgänglighet på studieplatsen av formalinfixerade, paraffininbäddade (FFPE) arkivtumörprover, när sådana finns tillgängliga
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus =< 1 (Karnofsky >= 80%)
• Antal vita blodkroppar (WBC) >= 3 000/mcL (inom 28 dagar före administrering av studiebehandling)
• Absolut neutrofilantal (ANC) >= 1 500/mcL (inom 28 dagar före administrering av studiebehandling)
• Trombocyter >= 100 000/mcL (inom 28 dagar före administrering av studiebehandling)
• Hemoglobin >= 10 g/dL (transfusioner tillåtna) (inom 28 dagar före administrering av studiebehandling)
• Totalt bilirubin =< 1,5 x den institutionella övre normalgränsen (ULN) (inom 28 dagar före administrering av studiebehandling); för patienter med Gilberts sjukdom =< 3,0 mg/dL
• Aspartataminotransferas (AST)/alaninaminotransferas (ALT) =< 3 x institutionell ULN (inom 28 dagar före administrering av studiebehandling)
• Kreatininclearance >= 51 ml/min definierat av Cockcroft-Gaults ekvation (inom 28 dagar före administrering av studiebehandling)

• Deltagarna bör få ett osteoklastinriktat medel inklusive antingen bisfosfonater eller denosumab förutom hos patienter med kontraindikationer som bestämts av den behandlande utredaren inklusive:

  • Hypokalcemi
  • Hypofosfatemi
  • Nedsatt njurfunktion inklusive de med en glomerulär filtrationshastighet < 35 ml/min med Cockcroft-Gaults ekvation
  • Överkänslighet mot läkemedelsformulering
  • Tandtillstånd eller behov av tandvård som enligt utredaren skulle öka risken för osteonekros i käken
• Effekterna av olaparib och radium-223 på det växande mänskliga fostret är okända; av denna anledning måste män som behandlas eller registreras enligt detta protokoll gå med på att använda adekvat preventivmedel och undvika spermiedonation före studien, under hela studiedeltagandet och tre månader efter avslutad administrering av olaparib och radium-223
• Humant immunbristvirus (HIV)-positivt med negativ virusbelastning på stabil antiretroviral regim och CD4-antal > 250 är berättigade
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke; Patienter med nedsatt beslutsfattande som har en vårdnadshavare (t.ex. make) som kan fatta välgrundade beslut på patientens vägnar är berättigade
• Patienter måste kunna tolerera orala läkemedel genom munnen och inte ha en gastrointestinal sjukdom som skulle förhindra absorption av olaparib

Exklusions kriterier:

• Patologi överensstämmer med småcelligt karcinom i prostata
• Förekomst av viscerala metastaser (lever, lunga, hjärna, etc.) eller malign lymfadenopati som överstiger 4 centimeter (cm) i kort diameter
• Tidigare behandling med radium-223
• Tidigare behandling med olaparib eller annan PARPi
• Behandling med abirateron, apalutamid eller darolutamid inom 2 veckor efter behandlingsstart; behandling med cytotoxisk kemoterapi inom 3 veckor efter behandlingsstart; behandling med prostatacancerstyrd terapi inom 4 veckor efter behandlingsstart; behandling med enzalutamid inom 4 veckor efter behandlingsstart
• Tidigare hemikropp extern strålbehandling
• Palliativ strålbehandling mot benet eller andra ställen inom 2 veckor efter behandlingsstart
• Deltagare som tar emot andra undersökningsagenter
• Överhängande eller etablerad ryggmärgskompression baserat på kliniska och/eller avbildningsfynd
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion som kräver intravenösa antimikrobiella medel, symtomatisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven

• Kliniskt signifikant medicinskt tillstånd definierat som:

  • Cerebral infarkt inom 6 månader efter studiebehandling
  • Övergående ischemisk attack inom 3 månader efter studiebehandling
  • Hjärtinfarkt inom 6 månader efter studiebehandling
  • Okontrollerad angina inom 3 månader efter studiebehandling
  • Kongestiv hjärtsvikt New York Heart Association (NYHA) klass 3 eller 4, eller försökspersoner med tidigare kronisk hjärtsvikt NYHA klass 3 eller 4 eller tidigare behandling med antracyklin eller antracenedion (mitoxantron), såvida inte ett screeningekokardiogram eller multi- gated acquisition scan utförd inom 3 månader efter screeningbesöket resulterar i en vänsterkammars ejektionsfraktion som är >= 45 %
  • Historik med kliniskt signifikanta ventrikulära arytmier (t.ex. ventrikulär takykardi, ventrikelflimmer, torsade de pointes)
  • Förlängt korrigerat QT-intervall med Fridericia-korrigeringsformeln på screening-elektrokardiogrammet (EKG) > 470 ms (bestämt på 2 eller fler tidpunkter inom en 24-timmarsperiod om det första EKG visar ett förlängt korrigerat QT-intervall) eller familjehistoria med lång QT syndrom
  • Historik av Mobitz II andra gradens eller tredje gradens hjärtblock utan en permanent pacemaker på plats
  • Okontrollerad hypertoni som indikeras av ett vilande systoliskt blodtryck > 170 mmHg eller diastoliskt blodtryck > 105 mmHg vid screeningbesöket
  • Anamnes med hypertonisk akut eller encefalopati inom 6 månader efter studiebehandling
  • Djup ventrombos eller lungemboli inom 3 månader efter studiebehandling
• Större operation inom 4 veckor efter studiebehandling; försökspersoner med kliniskt relevanta pågående komplikationer från tidigare operation är inte berättigade
• Historik med gastrointestinala störningar (medicinska störningar eller omfattande operationer) som kan störa absorptionen av studieläkemedlet
• Patienten kan inte svälja oralt administrerat läkemedel
• Historik av tarmobstruktion inom 1 månad efter studiebehandlingen
• Anamnes med bukfistel, intraabdominal abscess eller gastrointestinal perforation inom 3 månaders studiebehandling
• Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som olaparib eller radium-223
• Deltagare som får starka CYP3A4/5-inducerare eller hämmare är inte berättigade; dihydropyridin-kalciumkanalblockerare är tillåtna för hantering av hypertoni; den nödvändiga tvättperioden innan olaparib påbörjas är 2 veckor för CYP3A-hämmare; den nödvändiga tvättperioden innan olaparib påbörjas är 4 veckor för enzalutamid eller fenobarbital och 3 veckor för andra CYP3A-inducerare
• Patienter med känd aktiv hepatit (dvs. hepatit B eller C) infektion
• Patienter med myelodysplastiskt syndrom (MDS)/akut myeloid leukemi (AML) eller med egenskaper som tyder på MDS/AML
• Patient som tidigare har fått allogen benmärgstransplantation eller dubbel navelsträngsblodtransplantation

• Individer med en historia av en annan malignitet är inte berättigade förutom under följande omständigheter:

  • Individer med en historia av andra maligniteter är berättigade om de har varit sjukdomsfria i minst 3 år och av utredaren bedöms ha låg risk för återfall av den maligniteten, eller
  • Individer med följande cancerformer är berättigade om de diagnostiserats och behandlats inom de senaste 5 åren: ytlig blåscancer, basalcells- eller skivepitelcancer i huden