Тестирование безопасности различных доз олапариба, получающих радий-223, у мужчин с распространенным раком предстательной железы с метастазами в кости

Критерии включения:

• Участники должны иметь гистологически или цитологически подтвержденную аденокарциному предстательной железы.
• У участников должен быть кастрированный уровень тестостерона в сыворотке крови < 50 нг/дл.
• Участники без орхиэктомии должны получать агонисты/антагонисты рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона (LHRH); разрешены участники, ранее получавшие доцетаксел абиратерон или антагонист АР нового поколения (энзалутамид, апалутамид или даролутамид) для гормоночувствительного заболевания

• Участники должны иметь прогрессирующее заболевание, определяемое любым из следующих признаков:

  • Болезнь, резистентная к кастрации, согласно критериям PCWG-3; участники должны иметь повышение уровня ПСА при двух последовательных определениях с интервалом не менее одной недели, уровень ПСА >= 2 нг/мл (только скрининговый уровень PS должен быть >= 2 нг/мл) и уровень тестостерона в сыворотке < 50 нг/дл
  • Прогрессирование мягких тканей согласно RECIST версии 1.1.
  • Прогрессирование заболевания костей в соответствии с критериями PCWG-3, включая развитие двух или более новых поражений при сканировании костей.
• Участники должны иметь >= 2 костных метастазов по рентгенографическим изображениям и по крайней мере 1 поражение, которое не подвергалось предшествующей лучевой терапии.
• Участники должны иметь опухоль, доступную для биопсии, и быть согласными на исходную биопсию опухоли; предпочтителен метастатический очаг, но если он недоступен и предстательная железа все еще не повреждена, может быть выполнена биопсия предстательной железы.
• Наличие в исследовательском центре архивных образцов опухоли, фиксированных формалином и залитых парафином (FFPE), если таковые имеются
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 1 (Karnofsky >= 80%)
• Количество лейкоцитов (WBC) >= 3000/мкл (в течение 28 дней до введения исследуемого препарата)
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1500/мкл (в течение 28 дней до введения исследуемого препарата)
• Тромбоциты >= 100 000/мкл (в течение 28 дней до введения исследуемого препарата)
• Гемоглобин >= 10 г/дл (переливания разрешены) (в течение 28 дней до введения исследуемого препарата)
• Общий билирубин = < 1,5 x верхний предел нормы учреждения (ВГН) (в течение 28 дней до назначения исследуемого лечения); для субъектов с болезнью Жильбера = < 3,0 мг/дл
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ)/аланинаминотрансфераза (АЛТ) = < 3 x ВГН учреждения (в течение 28 дней до введения исследуемого препарата)
• Клиренс креатинина >= 51 мл/мин по уравнению Кокрофта-Голта (в течение 28 дней до назначения исследуемого препарата)

• Участники должны получать агент, нацеленный на остеокласты, включая бисфосфонаты или деносумаб, за исключением пациентов с противопоказаниями, определенными лечащим исследователем, включая:

  • Гипокальциемия
  • гипофосфатемия
  • Почечная недостаточность, в том числе со скоростью клубочковой фильтрации < 35 мл/мин по уравнению Кокрофта-Голта
  • Повышенная чувствительность к лекарственной форме
  • Состояние зубов или потребность в стоматологическом вмешательстве, которое, по мнению исследователя, увеличивает риск остеонекроза челюсти.
• Влияние олапариба и радия-223 на развивающийся плод человека неизвестно; по этой причине мужчины, получающие лечение или включенные в этот протокол, должны согласиться использовать адекватные средства контрацепции и избегать донорства спермы до исследования, на время участия в исследовании и через три месяца после прекращения приема олапариба и радия-223.
• Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) положительный с отрицательной вирусной нагрузкой на стабильном антиретровирусном режиме и количеством CD4 > 250 подходят.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия; пациенты с нарушением способности принимать решения, у которых есть законный опекун (например, супруг), способный принимать информированные решения от имени пациента, имеют право
• Пациенты должны быть в состоянии переносить пероральные препараты внутрь и не иметь желудочно-кишечных заболеваний, препятствующих всасыванию олапариба.

Критерий исключения:

• Патология, соответствующая мелкоклеточному раку предстательной железы
• Наличие висцеральных метастазов (печень, легкие, головной мозг и др.) или злокачественная лимфаденопатия, превышающая 4 сантиметра (см) в коротком диаметре
• Предварительная обработка радием-223
• Предшествующее лечение олапарибом или другим PARPi
• Лечение абиратероном, апалутамидом или даролутамидом в течение 2 недель после начала лечения; лечение цитотоксической химиотерапией в течение 3 недель после начала лечения; лечение исследуемой направленной терапией рака предстательной железы в течение 4 недель после начала лечения; лечение энзалутамидом в течение 4 недель после начала лечения
• Предшествующая внешняя лучевая терапия полутела
• Паллиативная лучевая терапия костей или других участков в течение 2 недель после начала лечения
• Участники, получающие любые другие исследовательские агенты
• Неизбежная или установленная компрессия спинного мозга на основании клинических данных и/или данных визуализации
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, требующую внутривенного введения противомикробных препаратов, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психические заболевания/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.

• Клинически значимое заболевание, определяемое как:

  • Церебральный инфаркт в течение 6 месяцев исследуемого лечения
  • Транзиторная ишемическая атака в течение 3 месяцев после начала лечения
  • Инфаркт миокарда в течение 6 месяцев после начала исследуемого лечения
  • Неконтролируемая стенокардия в течение 3 месяцев исследуемого лечения
  • Застойная сердечная недостаточность класса 3 или 4 по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), или субъекты с застойной сердечной недостаточностью класса 3 или 4 по NYHA в анамнезе, или лечение антрациклином или антрацендионом (митоксантроном) в анамнезе, за исключением случаев проведения скрининговой эхокардиографии или мульти- Сканирование со стробированием, выполненное в течение 3 месяцев после визита для скрининга, дает фракцию выброса левого желудочка >= 45%
  • Клинически значимые желудочковые аритмии в анамнезе (например, желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков, torsade de pointes)
  • Удлиненный скорректированный интервал QT по формуле коррекции Фридериции на скрининговой электрокардиограмме (ЭКГ) > 470 мс (при определении в 2 или более временных точках в течение 24 часов, если первая ЭКГ демонстрирует удлиненный скорректированный интервал QT) или семейный анамнез удлиненного интервала QT синдром
  • Блокада сердца Мобитц II второй или третьей степени в анамнезе без постоянного кардиостимулятора
  • Неконтролируемая артериальная гипертензия, на которую указывает систолическое артериальное давление в покое > 170 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление > 105 мм рт. ст. во время скринингового визита
  • В анамнезе неотложная гипертоническая болезнь или энцефалопатия в течение 6 месяцев после начала лечения.
  • Тромбоз глубоких вен или тромбоэмболия легочной артерии в течение 3 месяцев после начала лечения.
• Серьезная хирургия в течение 4 недель исследуемого лечения; субъекты с клинически значимыми текущими осложнениями от предыдущей операции не имеют права
• Заболевания желудочно-кишечного тракта в анамнезе (соматические заболевания или обширные хирургические вмешательства), которые могут препятствовать всасыванию исследуемого препарата.
• Пациент не может проглотить перорально введенное лекарство
• История кишечной непроходимости в течение 1 месяца исследуемого лечения
• Свищ брюшной полости, внутрибрюшной абсцесс или перфорация желудочно-кишечного тракта в анамнезе в течение 3 месяцев исследуемого лечения
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу олапарибу или радию-223.
• Участники, получающие сильные индукторы или ингибиторы CYP3A4/5, не допускаются; дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов разрешены для лечения гипертензии; требуемый период вымывания перед началом приема олапариба составляет 2 недели для ингибиторов CYP3A; необходимый период вымывания перед началом приема олапариба составляет 4 недели для энзалутамида или фенобарбитала и 3 недели для других индукторов CYP3A.
• Пациенты с известным активным гепатитом (т. гепатит B или C) инфекция
• Пациенты с миелодиспластическим синдромом (МДС)/острым миелоидным лейкозом (ОМЛ) или с признаками, указывающими на МДС/ОМЛ
• Пациенты, перенесшие ранее аллогенную трансплантацию костного мозга или двойную трансплантацию пуповинной крови

• Лица с историей другого злокачественного новообразования не имеют права, за исключением следующих обстоятельств:

  • Лица с другими злокачественными новообразованиями в анамнезе имеют право на участие, если они были здоровы в течение как минимум 3 лет и, по мнению исследователя, имеют низкий риск рецидива этого злокачественного новообразования, или
  • Лица со следующими видами рака имеют право на участие, если они были диагностированы и лечились в течение последних 5 лет: поверхностный рак мочевого пузыря, базально-клеточный или плоскоклеточный рак кожи.