Testando a segurança de diferentes doses de olaparibe administradas com rádio-223 para homens com câncer de próstata avançado com metástase óssea

Critério de inclusão:

• Os participantes devem ter adenocarcinoma da próstata confirmado histológica ou citologicamente
• Os participantes devem ter níveis de castração de testosterona sérica < 50 ng/dL
• Os participantes sem orquiectomia devem ser mantidos com agonista/antagonista do hormônio liberador do hormônio luteinizante (LHRH); participantes que receberam previamente docetaxel abiraterona ou antagonista AR de próxima geração (enzalutamida, apalutamida ou darolutamida) para doenças sensíveis a hormônios são permitidos

• Os participantes devem ter doença progressiva, conforme definido por qualquer um dos seguintes:

  • Doença resistente à castração conforme definido pelos critérios do PCWG-3; os participantes devem ter um aumento no PSA em duas determinações sucessivas com pelo menos uma semana de intervalo e níveis de PSA >= 2 ng/mL (somente o PS de triagem precisa ser >= 2 ng/mL) e testosterona sérica < 50 ng/dL
  • Progressão dos tecidos moles conforme definido pelo RECIST versão 1.1
  • Progressão da doença óssea conforme definido pelos critérios do PCWG-3, incluindo o desenvolvimento de duas ou mais novas lesões na cintilografia óssea
• Os participantes devem ter >= 2 metástases ósseas por imagem radiográfica e pelo menos 1 lesão que não tenha sido tratada com radioterapia anterior
• Os participantes devem ter o tumor acessível para biópsia e estar de acordo com a biópsia do tumor inicial; um foco metastático é preferível, mas se não estiver disponível e a próstata ainda estiver intacta, a biópsia da próstata pode ser realizada
• Disponibilidade no local do estudo de espécimes de tumor de arquivo fixados em formalina e embebidos em parafina (FFPE), quando disponíveis
• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 80%)
• Contagem de glóbulos brancos (WBC) >= 3.000/mcL (dentro de 28 dias antes da administração do tratamento do estudo)
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1.500/mcL (dentro de 28 dias antes da administração do tratamento do estudo)
• Plaquetas >= 100.000/mcL (dentro de 28 dias antes da administração do tratamento do estudo)
• Hemoglobina >= 10 g/dL (transfusões permitidas) (dentro de 28 dias antes da administração do tratamento do estudo)
• Bilirrubina total =< 1,5 x o limite superior normal institucional (LSN) (dentro de 28 dias antes da administração do tratamento do estudo); para indivíduos com doença de Gilbert =< 3,0 mg/dL
• Aspartato aminotransferase (AST)/alanina aminotransferase (ALT) = < 3 x LSN institucional (dentro de 28 dias antes da administração do tratamento do estudo)
• Depuração de creatinina >= 51 ml/min conforme definido pela equação de Cockcroft-Gault (dentro de 28 dias antes da administração do tratamento do estudo)

• Os participantes devem receber um agente de direcionamento de osteoclastos, incluindo bisfosfonatos ou denosumabe, exceto em pacientes com contraindicações conforme determinado pelo investigador do tratamento, incluindo:

  • Hipocalcemia
  • Hipofosfatemia
  • Insuficiência renal, incluindo aqueles com taxa de filtração glomerular < 35 mL/min usando a equação de Cockcroft-Gault
  • Hipersensibilidade à formulação de drogas
  • Condição dentária ou necessidade de intervenção odontológica que, de acordo com o investigador, aumentaria o risco de osteonecrose da mandíbula
• Os efeitos do olaparibe e do rádio-223 no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos; por esse motivo, os homens tratados ou inscritos neste protocolo devem concordar em usar contracepção adequada e evitar a doação de esperma antes do estudo, durante a participação no estudo e três meses após a descontinuação da administração de olaparibe e rádio-223
• Vírus da imunodeficiência humana (HIV)-positivo com cargas virais negativas em esquema antirretroviral estável e contagem de CD4 > 250 são elegíveis
• Capacidade de compreensão e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito; pacientes com capacidade de decisão prejudicada que têm um tutor legal (por exemplo, cônjuge) capaz de tomar decisões informadas em nome do paciente são elegíveis
• Os pacientes devem ser capazes de tolerar medicamentos orais por via oral e não ter uma doença gastrointestinal que impeça a absorção de olaparibe

Critério de exclusão:

• Patologia compatível com carcinoma de pequenas células da próstata
• Presença de metástases viscerais (fígado, pulmão, cérebro, etc.) ou linfadenopatia maligna superior a 4 centímetros (cm) de diâmetro curto
• Tratamento prévio com rádio-223
• Tratamento prévio com olaparibe ou outro PARPi
• Tratamento com abiraterona, apalutamida ou darolutamida dentro de 2 semanas após o início do tratamento; tratamento com quimioterapia citotóxica dentro de 3 semanas após o início do tratamento; tratamento com terapia direcionada para câncer de próstata em investigação dentro de 4 semanas após o início do tratamento; tratamento com enzalutamida dentro de 4 semanas após o início do tratamento
• Radioterapia externa prévia do hemicorpo
• Radioterapia paliativa no osso ou em outros locais dentro de 2 semanas após o início do tratamento
• Participantes que estão recebendo quaisquer outros agentes de investigação
• Compressão da medula espinhal iminente ou estabelecida com base em achados clínicos e/ou de imagem
• Doença intercorrente descontrolada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou contínua que requer a necessidade de antimicrobianos intravenosos, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo

• Condição médica clinicamente significativa definida como:

  • Infarto cerebral dentro de 6 meses do tratamento do estudo
  • Ataque isquêmico transitório dentro de 3 meses do tratamento do estudo
  • Infarto do miocárdio dentro de 6 meses de tratamento do estudo
  • Angina não controlada dentro de 3 meses de tratamento do estudo
  • Insuficiência cardíaca congestiva classe 3 ou 4 da New York Heart Association (NYHA), ou indivíduos com história de insuficiência cardíaca congestiva classe 3 ou 4 da NYHA no passado, ou história de tratamento com antraciclina ou antracenediona (mitoxantrona), a menos que um ecocardiograma de triagem ou varredura de aquisição controlada realizada dentro de 3 meses da visita de triagem resulta em uma fração de ejeção ventricular esquerda que é >= 45%
  • História de arritmias ventriculares clinicamente significativas (por exemplo, taquicardia ventricular, fibrilação ventricular, torsade de pointes)
  • Intervalo QT corrigido prolongado pela fórmula de correção de Fridericia no eletrocardiograma (ECG) de triagem > 470 ms (conforme determinado em 2 ou mais pontos de tempo em um período de 24 horas se o primeiro ECG demonstrar um intervalo QT corrigido prolongado) ou história familiar de QT longo síndrome
  • História de bloqueio cardíaco de segundo grau ou terceiro grau Mobitz II sem um marca-passo permanente colocado
  • Hipertensão não controlada indicada por pressão arterial sistólica em repouso > 170 mmHg ou pressão arterial diastólica > 105 mmHg na consulta de triagem
  • Histórico de emergência hipertensiva ou encefalopatia dentro de 6 meses após o tratamento do estudo
  • Trombose venosa profunda ou embolia pulmonar dentro de 3 meses do tratamento do estudo
• Cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas após o tratamento do estudo; indivíduos com complicações em curso clinicamente relevantes de cirurgia anterior não são elegíveis
• Histórico de distúrbios gastrointestinais (distúrbios médicos ou cirurgia extensa) que podem interferir na absorção do medicamento do estudo
• Paciente incapaz de engolir medicação administrada por via oral
• História de obstrução intestinal dentro de 1 mês de tratamento do estudo
• História de fístula abdominal, abscesso intra-abdominal ou perfuração gastrointestinal nos 3 meses de tratamento do estudo
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao olaparibe ou rádio-223
• Os participantes que recebem indutores ou inibidores potentes do CYP3A4/5 não são elegíveis; os bloqueadores dos canais de cálcio diidropiridínicos são permitidos para o tratamento da hipertensão; o período de washout necessário antes de iniciar olaparibe é de 2 semanas para inibidores de CYP3A; o período de washout necessário antes de iniciar olaparibe é de 4 semanas para enzalutamida ou fenobarbital e 3 semanas para outros indutores de CYP3A
• Pacientes com hepatite ativa conhecida (i.e. hepatite B ou C) infecção
• Pacientes com síndrome mielodisplásica (SMD)/leucemia mielóide aguda (LMA) ou com características sugestivas de MDS/LMA
• Paciente que recebeu transplante alogênico de medula óssea ou transplante duplo de sangue de cordão umbilical

• Indivíduos com história de uma malignidade diferente são inelegíveis, exceto nas seguintes circunstâncias:

  • Indivíduos com histórico de outras malignidades são elegíveis se estiverem livres de doença por pelo menos 3 anos e forem considerados pelo investigador como tendo baixo risco de recorrência dessa malignidade, ou
  • Indivíduos com os seguintes tipos de câncer são elegíveis se diagnosticados e tratados nos últimos 5 anos: câncer de bexiga superficial, carcinoma basocelular ou carcinoma espinocelular da pele