Testen der Sicherheit verschiedener Olaparib-Dosen mit Radium-223 bei Männern mit fortgeschrittenem Prostatakrebs mit Knochenmetastasen

Einschlusskriterien:

• Die Teilnehmer müssen ein histologisch oder zytologisch bestätigtes Adenokarzinom der Prostata haben
• Die Teilnehmer müssen kastrierte Serum-Testosteronspiegel < 50 ng/dL haben
• Teilnehmer ohne Orchiektomie müssen auf Agonisten/Antagonisten des Luteinisierungshormon-Releasing-Hormons (LHRH) gehalten werden; Teilnehmer, die zuvor Docetaxel, Abirateron oder einen AR-Antagonisten der nächsten Generation (Enzalutamid, Apalutamid oder Darolutamid) gegen hormonsensitive Erkrankungen erhalten haben, sind zugelassen

• Die Teilnehmer müssen eine fortschreitende Krankheit haben, wie sie durch eine der folgenden Definitionen definiert ist:

  • Kastratenresistente Krankheit, wie durch PCWG-3-Kriterien definiert; Die Teilnehmer müssen einen PSA-Anstieg bei zwei aufeinanderfolgenden Bestimmungen im Abstand von mindestens einer Woche und PSA-Werte >= 2 ng/ml (nur der Screening-PS muss >= 2 ng/ml sein) und Serum-Testosteron < 50 ng/dl aufweisen
  • Weichteilprogression gemäß RECIST Version 1.1
  • Fortschreiten der Knochenerkrankung gemäß Definition der PCWG-3-Kriterien, einschließlich der Entwicklung von zwei oder mehr neuen Läsionen im Knochenscan
• Die Teilnehmer müssen >= 2 Knochenmetastasen durch Röntgenbildgebung und mindestens 1 Läsion haben, die nicht mit vorheriger Strahlentherapie behandelt wurde
• Die Teilnehmer müssen einen Tumor haben, der für eine Biopsie zugänglich ist, und mit einer Tumorbiopsie zu Studienbeginn einverstanden sein; ein metastasierter Fokus wird bevorzugt, aber wenn er nicht verfügbar ist und die Prostata noch intakt ist, kann eine Prostatabiopsie durchgeführt werden
• Verfügbarkeit von formalinfixierten, paraffineingebetteten (FFPE) archivierten Tumorproben am Studienzentrum, sofern verfügbar
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 1 (Karnofsky >= 80 %)
• Anzahl weißer Blutkörperchen (WBC) >= 3.000/μl (innerhalb von 28 Tagen vor der Verabreichung des Studienmedikaments)
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1.500/μl (innerhalb von 28 Tagen vor Verabreichung der Studienbehandlung)
• Blutplättchen >= 100.000/μl (innerhalb von 28 Tagen vor Verabreichung der Studienbehandlung)
• Hämoglobin >= 10 g/dl (Transfusionen erlaubt) (innerhalb von 28 Tagen vor Verabreichung des Studienmedikaments)
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x die institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN) (innerhalb von 28 Tagen vor Verabreichung der Studienbehandlung); für Patienten mit Gilbert-Krankheit = < 3,0 mg/dL
• Aspartat-Aminotransferase (AST)/Alanin-Aminotransferase (ALT) = < 3 x institutioneller ULN (innerhalb von 28 Tagen vor Verabreichung der Studienbehandlung)
• Kreatinin-Clearance >= 51 ml/min gemäß Cockcroft-Gault-Gleichung (innerhalb von 28 Tagen vor Verabreichung der Studienbehandlung)

• Die Teilnehmer sollten ein auf Osteoklasten zielendes Mittel erhalten, das entweder Bisphosphonate oder Denosumab enthält, außer bei Patienten mit Kontraindikationen, die vom behandelnden Prüfarzt festgelegt wurden, einschließlich:

  • Hypokalzämie
  • Hypophosphatämie
  • Nierenfunktionsstörung, einschließlich solcher mit einer glomerulären Filtrationsrate < 35 ml/min unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Gleichung
  • Überempfindlichkeit gegen die Arzneimittelformulierung
  • Zahnzustand oder Notwendigkeit eines zahnärztlichen Eingriffs, der laut Prüfer das Risiko einer Osteonekrose des Kiefers erhöhen würde
• Die Auswirkungen von Olaparib und Radium-223 auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt; Aus diesem Grund müssen Männer, die in dieses Protokoll aufgenommen oder behandelt werden, zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und drei Monate nach Absetzen der Verabreichung von Olaparib und Radium-223 eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden und eine Samenspende zu vermeiden
• Human Immunodeficiency Virus (HIV)-positiv mit negativer Viruslast bei stabiler antiretroviraler Therapie und CD4-Zahl > 250 sind förderfähig
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen; Patienten mit eingeschränkter Entscheidungsfindung, die einen gesetzlichen Vormund (z. B. Ehepartner) haben, der in der Lage ist, fundierte Entscheidungen im Namen des Patienten zu treffen, sind förderfähig
• Die Patienten müssen in der Lage sein, orale Medikamente zu vertragen und dürfen keine Magen-Darm-Erkrankung haben, die die Resorption von Olaparib ausschließen würde

Ausschlusskriterien:

• Pathologie im Einklang mit kleinzelligem Prostatakarzinom
• Vorhandensein von viszeralen Metastasen (Leber, Lunge, Gehirn usw.) oder maligne Lymphadenopathie mit einem kurzen Durchmesser von mehr als 4 Zentimetern (cm).
• Vorbehandlung mit Radium-223
• Vorherige Behandlung mit Olaparib oder anderen PARPi
• Behandlung mit Abirateron, Apalutamid oder Darolutamid innerhalb von 2 Wochen nach Behandlungsbeginn; Behandlung mit zytotoxischer Chemotherapie innerhalb von 3 Wochen nach Behandlungsbeginn; Behandlung mit einer gegen Prostatakrebs gerichteten Prüftherapie innerhalb von 4 Wochen nach Behandlungsbeginn; Behandlung mit Enzalutamid innerhalb von 4 Wochen nach Behandlungsbeginn
• Vorherige externe Strahlentherapie des Hemikörpers
• Palliative Strahlentherapie am Knochen oder an anderen Stellen innerhalb von 2 Wochen nach Behandlungsbeginn
• Teilnehmer, die andere Prüfsubstanzen erhalten
• Drohende oder festgestellte Kompression des Rückenmarks basierend auf klinischen und/oder bildgebenden Befunden
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, die intravenöse antimikrobielle Mittel erfordert, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden

• Klinisch signifikanter medizinischer Zustand, definiert als:

  • Hirninfarkt innerhalb von 6 Monaten der Studienbehandlung
  • Transitorische ischämische Attacke innerhalb von 3 Monaten der Studienbehandlung
  • Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten der Studienbehandlung
  • Unkontrollierte Angina pectoris innerhalb von 3 Monaten der Studienbehandlung
  • Dekompensierte Herzinsuffizienz New York Heart Association (NYHA) Klasse 3 oder 4 oder Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz NYHA Klasse 3 oder 4 in der Vergangenheit oder Anthracyclin- oder Anthracendion (Mitoxantron)-Behandlung in der Vorgeschichte, es sei denn, ein Screening-Echokardiogramm oder Multi- Gated Acquisition Scan, der innerhalb von 3 Monaten nach dem Screening-Besuch durchgeführt wird, führt zu einer linksventrikulären Ejektionsfraktion von >= 45 %
  • Vorgeschichte klinisch signifikanter ventrikulärer Arrhythmien (z. B. ventrikuläre Tachykardie, Kammerflimmern, Torsade de Pointes)
  • Verlängertes korrigiertes QT-Intervall durch die Fridericia-Korrekturformel im Screening-Elektrokardiogramm (EKG) > 470 ms (wie an 2 oder mehr Zeitpunkten innerhalb eines Zeitraums von 24 Stunden bestimmt, wenn das erste EKG ein verlängertes korrigiertes QT-Intervall zeigt) oder langes QT in der Familienanamnese Syndrom
  • Vorgeschichte eines Mobitz-II-Herzblocks zweiten Grades oder dritten Grades ohne permanenten Herzschrittmacher
  • Unkontrollierte Hypertonie, angezeigt durch einen systolischen Ruheblutdruck > 170 mmHg oder einen diastolischen Blutdruck > 105 mmHg beim Screening-Besuch
  • Vorgeschichte eines hypertensiven Notfalls oder einer Enzephalopathie innerhalb von 6 Monaten der Studienbehandlung
  • Tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie innerhalb von 3 Monaten der Studienbehandlung
• Größere Operation innerhalb von 4 Wochen der Studienbehandlung; Patienten mit klinisch relevanten laufenden Komplikationen aus früheren Operationen sind nicht teilnahmeberechtigt
• Vorgeschichte von Magen-Darm-Erkrankungen (medizinische Störungen oder umfangreiche Operationen), die die Resorption des Studienmedikaments beeinträchtigen können
• Patient kann oral verabreichte Medikamente nicht schlucken
• Vorgeschichte von Darmverschluss innerhalb von 1 Monat der Studienbehandlung
• Vorgeschichte von Bauchfistel, intraabdominalem Abszess oder gastrointestinaler Perforation innerhalb der 3 Monate der Studienbehandlung
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Olaparib oder Radium-223 zurückzuführen sind
• Teilnehmer, die starke CYP3A4/5-Induktoren oder -Inhibitoren erhalten, sind nicht teilnahmeberechtigt; Dihydropyridin-Kalziumkanalblocker sind zur Behandlung von Bluthochdruck zugelassen; die erforderliche Auswaschphase vor dem Start von Olaparib beträgt 2 Wochen für CYP3A-Hemmer; Die erforderliche Auswaschphase vor Beginn der Behandlung mit Olaparib beträgt 4 Wochen für Enzalutamid oder Phenobarbital und 3 Wochen für andere CYP3A-Induktoren
• Patienten mit bekannter aktiver Hepatitis (d. h. Hepatitis B oder C)-Infektion
• Patienten mit myelodysplastischem Syndrom (MDS)/akuter myeloischer Leukämie (AML) oder mit Merkmalen, die auf MDS/AML hindeuten
• Patient, der zuvor eine allogene Knochenmarktransplantation oder eine doppelte Nabelschnurbluttransplantation erhalten hat

• Personen mit einer Vorgeschichte einer anderen Malignität sind außer unter den folgenden Umständen nicht förderfähig:

  • Personen mit einer Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen sind geeignet, wenn sie seit mindestens 3 Jahren krankheitsfrei sind und nach Einschätzung des Prüfarztes ein geringes Risiko für das Wiederauftreten dieser bösartigen Erkrankung aufweisen, oder
  • Personen mit den folgenden Krebsarten sind förderfähig, wenn sie innerhalb der letzten 5 Jahre diagnostiziert und behandelt wurden: oberflächlicher Blasenkrebs, Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut