Proef ter evaluatie van de werkzaamheid, veiligheid en verdraagbaarheid van BPaMZ bij volwassen patiënten die gevoelig zijn voor geneesmiddelen (DS-tbc) en volwassen patiënten die resistent zijn tegen geneesmiddelen (DR-tbc)

Inclusiecriteria:

Deelnemers moeten tijdens de screeningperiode aan alle volgende inclusiecriteria voldoen om gerandomiseerd te worden.

1. Ondertekende schriftelijke toestemming voorafgaand aan het uitvoeren van aan het onderzoek gerelateerde procedures.
2. Man of vrouw, 18 jaar of ouder.
3. Lichaamsgewicht (in lichte kleding en geen schoenen) ≥ 30 kg.
4. Sputumpositief voor tuberkelbacillen (minstens 1+ op de International Union Against Tuberculosis and Lung Disease [IUATLD]/WHO-schaal (bijlage 1) op uitstrijkmicroscopie) in het proeflaboratorium.

5. Ziektekenmerken:

   • Deelnemers met een van de volgende aandoeningen van longtuberculose:

Deelnemers aan de DS-tbc-behandelingsgroep moeten:

1. gevoelig voor rifampicine en isoniazide door snelle sputumgebaseerde test AND
2. ofwel nieuw gediagnosticeerd voor tbc of een voorgeschiedenis van onbehandeld zijn gedurende ten minste 3 jaar na genezing van een eerdere episode van tbc.

Als ze in de proef worden opgenomen omdat ze gevoelig zijn voor rifampicine en isoniazide door middel van een snelle moleculaire sputumtest, maar na ontvangst van de rifampicine en/of isoniazide fenotypische resistentietest in vloeibare kweek waaruit blijkt dat ze resistent zijn tegen rifampicine of isoniazide, zullen ze worden :

1. Uitgesloten als late uitsluitingen;
2. Eventueel vervangen zoals bepaald door de Sponsor.

Deelnemers aan de DR-tbc-behandelingsgroep moeten:

a. Resistent tegen rifampicine en/of isoniazide. Een thoraxfoto die naar de mening van de onderzoeker compatibel is met longtuberculose.

1. Anticonceptie:

Niet vruchtbaar zijn of gebruik maken van effectieve anticonceptiemethoden, zoals hieronder gedefinieerd:

Niet-vruchtbaar potentieel:

1. Deelnemer - niet heteroseksueel actief of oefent seksuele onthouding uit; of
2. Vrouwelijke deelnemer of mannelijke deelnemer vrouwelijke seksuele partner - bilaterale ovariëctomie, bilaterale afbinding van de eileiders en/of hysterectomie of is postmenopauzaal geweest met een voorgeschiedenis van geen menstruatie gedurende ten minste 12 opeenvolgende maanden; of
3. Mannelijke deelnemer of vrouwelijke deelnemer mannelijke seksuele partner - gevasectomeerd of heeft minimaal drie maanden voorafgaand aan de screening een bilaterale orchidectomie ondergaan;

Effectieve anticonceptiemethoden:

1. Dubbele barrièremethode die een mannencondoom, pessarium, pessarium of vrouwencondoom kan omvatten; of
2. Vrouwelijke deelnemer: Barrièremethode gecombineerd met hormonale anticonceptiva of een spiraaltje voor de vrouwelijke deelnemer.
3. Vrouwelijke seksuele partner mannelijke deelnemers: dubbele barrièremethode of op hormonen gebaseerde anticonceptiva of een spiraaltje voor de vrouwelijke partner.

En zowel mannelijke als vrouwelijke deelnemers zijn bereid anticonceptiemethoden te blijven toepassen en zijn niet van plan zwanger te worden tijdens de behandeling en gedurende 12 weken na de laatste dosis proefmedicatie of stopzetting van proefmedicatie in geval van voortijdige stopzetting.

(Opmerking: anticonceptie op basis van hormonen alleen is mogelijk niet betrouwbaar bij het gebruik van IMP; daarom kunnen anticonceptiemiddelen op basis van hormonen alleen niet worden gebruikt door vrouwelijke deelnemers om zwangerschap te voorkomen).

Uitsluitingscriteria:

Deelnemers worden uitgesloten van deelname als ze aan een van de volgende criteria voldoen:

Medische geschiedenis en gelijktijdige aandoeningen:

1. Elke niet-tbc-gerelateerde aandoening waarbij deelname aan het onderzoek, naar het oordeel van de onderzoeker, het welzijn van de deelnemer in gevaar kan brengen of protocolspecifieke beoordelingen kan voorkomen, beperken of verwarren.
2. Wordt of wordt binnenkort behandeld voor malaria.
3. Is ernstig ziek en heeft naar het oordeel van de onderzoeker een diagnose die waarschijnlijk zal leiden tot de dood tijdens het onderzoek of de follow-upperiode.
4. tbc-meningitis of andere vormen van extrapulmonale tuberculose met een hoog risico op een slechte uitkomst, of waarvoor waarschijnlijk een langere behandelingskuur nodig is (zoals tbc van het bot of gewricht), zoals beoordeeld door de onderzoeker.
5. Geschiedenis van allergie of overgevoeligheid voor een van de IMP-onderzoeken of verwante stoffen, inclusief bekende allergie voor een fluoroquinolon-antibioticum, voorgeschiedenis van tendinopathie geassocieerd met chinolonen of vermoedelijke overgevoeligheid voor rifampicine-antibiotica.

6. Voor HIV-geïnfecteerde deelnemers een van de volgende:

   1. CD4+ telling
   2. Karnofsky scoort
   3. In de afgelopen 90 dagen intraveneuze antischimmelmedicatie gekregen
   4. WGO klinisch stadium 4 hiv-ziekte (bijlage 3)
7. Deelnemers zijn onlangs begonnen of zullen naar verwachting binnen 1 maand na randomisatie met ART moeten beginnen. Er kunnen deelnemers worden opgenomen die langer dan 30 dagen vóór de start van de screening ART's hebben gebruikt of van wie wordt verwacht dat ze ART meer dan 30 dagen na randomisatie zullen starten.

8. Bestand tegen fluorochinolonen (snelle, op sputum gebaseerde moleculaire screeningtests).

   a. Als ze in de proef worden opgenomen omdat ze gevoelig zijn voor fluorchinolonen door middel van een snelle sputumgebaseerde test, maar na ontvangst van de moxifloxacine-fenotypische resistentietest in vloeibare kweek worden ze fluorchinolonenresistent bevonden, en worden ze uitgesloten als late uitsluitingen;

9. Deelgenomen hebben aan andere klinische onderzoeken met onderzoeksgeneesmiddelen binnen 8 weken voorafgaand aan de start van de proefmedicatie of momenteel zijn ingeschreven in een onderzoeksstudie;
10. Deelnemers met een van de volgende symptomen bij screening (volgens metingen en uitlezing gedaan door ECG):
11. Hartritmestoornissen waarvoor medicatie nodig is;
12. Verlenging van het QT/QTc-interval met QTcF (Fridericia-correctie) >450 ms;
13. Geschiedenis van aanvullende risicofactoren voor Torsade de Pointes (bijv. hartfalen, hypokaliëmie, familiegeschiedenis van Long QT-syndroom);
14. Elke klinisch significante ECG-afwijking, naar de mening van de onderzoeker.
15. Instabiele diabetes mellitus die in het afgelopen jaar voorafgaand aan de start van de screening ziekenhuisopname vereiste vanwege hyper- of hypoglykemie.

Eerdere en gelijktijdige therapie

1. Eerdere behandeling met pretomanid of bedaquiline als onderdeel van een klinische proef.
2. Eerdere behandeling voor tuberculose, waaronder, maar niet beperkt tot, gatifloxacine, amikacine, cycloserine, rifabutine, kanamycine, para-aminosalicylzuur, rifapentine, thioacetazon, capreomycine, chinolonen, thioamiden en metronidazol:
3. Voor DS-tbc-behandelingsarmen: Eerdere behandeling voor tuberculose binnen 3 jaar voorafgaand aan Dag -9 tot -1 (Screening). Deelnemers die eerder profylactisch isoniazide hebben gekregen, kunnen in het onderzoek worden opgenomen zolang die behandeling ten minste 7 dagen voorafgaand aan randomisatie in dit onderzoek is/werd stopgezet.
4. Voor de DR-tbc/mdr-tbc-deelnemers: Eerdere behandeling voor DR-tbc/mdr-tbc, hoewel mogelijk niet langer dan 7 dagen op een DR-tbc-behandelingsregime bij aanvang van de screening.
5. Alle ziekten of aandoeningen waarbij het gebruik van de standaard tbc-geneesmiddelen of een van hun bestanddelen gecontra-indiceerd is, inclusief maar niet beperkt tot geneesmiddelenallergie.
6. Gebruik van een geneesmiddel binnen 30 dagen voorafgaand aan randomisatie waarvan bekend is dat het het QTc-interval verlengt (inclusief, maar niet beperkt tot, amiodaron, amitriptyline, bepridil, chloroquine, chloorpromazine, cisapride, claritromycine, disopyramide dofetilide, domperidon, droperidol, erytromycine, halofantrine, haloperidol, ibutilide, levomethadyl, mesoridazine, methadon, pentamidine, pimozide, procaïnamide, quinacrine, kinidine, sotalol, sparfloxacine, thioridazine).
7. Gebruik van systemische glucocorticoïden binnen een jaar na aanvang van de screening (inhalatie- of intranasale glucocorticoïden zijn toegestaan) vanwege visuele troebelheid of staar

8. Voor hiv-geïnfecteerde deelnemers zijn alleen de volgende vormen van ART toegestaan:

   • Op nevirapine (NVP) gebaseerd regime bestaande uit NVP in combinatie met twee willekeurige nucleosidase reverse transcriptaseremmers (NRTI's) tenofovir (TDF)/abacavir (ABC) en emtricitabine (FTC)/lamivudine (3TC).
   • Op lopinavir/ritonavir gebaseerd regime bestaande uit lopinavir/ritonavir in combinatie met twee willekeurige NRTI's. TDF/ABC en FTC/3TC.
   • Integraseremmer (bijv. dolutegravir) in combinatie met TDF/ABC en FTC/3TC.
   • Bij deelnemers bij wie de virale belasting door efavirenz is onderdrukt op het moment van de screening, kan hun ART worden gewijzigd in rilpivirine in combinatie met TDF/ABC en FTC/3TC. Indien mogelijk moet dezelfde nucleoside-ruggengraat worden gebruikt.

9. In het geval dat deelnemers worden gerandomiseerd naar een rifampicine-bevattend regime

   • EFV kan worden gebruikt met rifampicine.
   • LPV moet dubbel worden gedoseerd.
   • Rilpivirine kan niet samen met rifampicine worden gegeven