Prova per valutare l'efficacia, la sicurezza e la tollerabilità di BPaMZ in pazienti adulti sensibili ai farmaci (DS-TB) e pazienti adulti resistenti ai farmaci (DR-TB)

Criterio di inclusione:

I partecipanti devono soddisfare tutti i seguenti criteri di inclusione durante il periodo di screening per essere randomizzati.

1. Consenso scritto firmato prima di intraprendere qualsiasi procedura relativa allo studio.
2. Maschio o femmina, di età pari o superiore a 18 anni.
3. Peso corporeo (in abiti leggeri e senza scarpe) ≥ 30 kg.
4. Espettorato positivo per bacilli tubercolari (almeno 1+ sulla scala dell'Unione internazionale contro la tubercolosi e le malattie polmonari [IUATLD]/OMS (Appendice 1) su striscio microscopico) presso il laboratorio di prova.

5. Caratteristiche della malattia:

   • Partecipanti con una delle seguenti condizioni di tubercolosi polmonare:

I partecipanti al braccio di trattamento DS-TB dovrebbero essere:

1. sensibile alla rifampicina e all'isoniazide mediante test rapido basato sull'espettorato AND
2. o di nuova diagnosi di tubercolosi o con una storia di non trattamento da almeno 3 anni dopo la cura di un precedente episodio di tubercolosi.

Se vengono inseriti nella sperimentazione a causa della loro sensibilità alla rifampicina e all'isoniazide mediante test molecolare rapido basato sull'espettorato, tuttavia al ricevimento del test di resistenza fenotipica alla rifampicina e/o all'isoniazide in coltura liquida questo dimostra che sono resistenti alla rifampicina o all'isoniazide, saranno :

1. Esclusi come esclusioni tardive;
2. Eventualmente sostituito come stabilito dallo Sponsor.

I partecipanti al braccio di trattamento DR-TB dovrebbero essere:

un. Resistente a rifampicina e/o isoniazide. Una radiografia del torace che, secondo l'investigatore, è compatibile con la tubercolosi polmonare.

1. Contraccezione:

Essere in età non fertile o utilizzare metodi efficaci di controllo delle nascite, come definito di seguito:

Potenziale non fertile:

1. Partecipante - non eterosessuale attivo o che pratica l'astinenza sessuale; o
2. Partecipante di sesso femminile o partecipante di sesso maschile partner sessuale femminile - ovariectomia bilaterale, legatura delle tube bilaterale e / o isterectomia o è stato in postmenopausa con una storia di assenza di mestruazioni per almeno 12 mesi consecutivi; o
3. Partecipante di sesso maschile o partecipante di sesso femminile partner sessuale maschile - vasectomizzato o ha subito un'orchiectomia bilaterale almeno tre mesi prima dello screening;

Metodi contraccettivi efficaci:

1. Metodo a doppia barriera che può includere un preservativo maschile, diaframma, cappuccio cervicale o preservativo femminile; o
2. Partecipante di sesso femminile: Metodo di barriera combinato con contraccettivi a base di ormoni o un dispositivo intrauterino per il partecipante di sesso femminile.
3. Partner sessuale femminile dei partecipanti di sesso maschile: metodo a doppia barriera o contraccettivi a base di ormoni o dispositivo intrauterino per il partner femminile.

E sia i partecipanti di sesso maschile che quelli di sesso femminile sono disposti a continuare a praticare metodi di controllo delle nascite e non hanno intenzione di concepire durante il trattamento e per 12 settimane dopo l'ultima dose del farmaco di prova o l'interruzione del farmaco di prova in caso di interruzione prematura.

(Nota: la contraccezione a base di ormoni da sola potrebbe non essere affidabile durante l'assunzione di IMP; pertanto, i contraccettivi a base di ormoni da soli non possono essere utilizzati dalle partecipanti di sesso femminile per prevenire la gravidanza).

Criteri di esclusione:

I partecipanti saranno esclusi dalla partecipazione se soddisfano uno dei seguenti criteri:

Anamnesi e condizioni concomitanti:

1. Qualsiasi condizione non correlata alla tubercolosi in cui la partecipazione allo studio, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe compromettere il benessere del partecipante o impedire, limitare o confondere le valutazioni specificate dal protocollo.
2. Essere o essere in cura per la malaria.
3. È gravemente malato e, a giudizio dell'investigatore, ha una diagnosi che potrebbe provocare la morte durante lo studio o il periodo di follow-up.
4. Meningite tubercolare o altre forme di tubercolosi extrapolmonare ad alto rischio di esito sfavorevole o che potrebbero richiedere un ciclo di terapia più lungo (come la tubercolosi ossea o articolare), a giudizio dello sperimentatore.
5. Storia di allergia o ipersensibilità a uno qualsiasi degli IMP sperimentali o sostanze correlate, inclusa allergia nota a qualsiasi antibiotico fluorochinolonico, storia di tendinopatia associata a chinoloni o sospetta ipersensibilità a qualsiasi antibiotico rifampicina.

6. Per i partecipanti con infezione da HIV uno dei seguenti:

   1. conta CD4+
   2. Punteggio di Karnofsky
   3. Ha ricevuto farmaci antifungini per via endovenosa negli ultimi 90 giorni
   4. Malattia da HIV in stadio clinico 4 dell'OMS (Appendice 3)
7. - I partecipanti hanno recentemente iniziato o dovrebbero iniziare l'ART entro 1 mese dalla randomizzazione. Possono essere inclusi i partecipanti che sono stati in ART per più di 30 giorni prima dell'inizio dello screening o che dovrebbero iniziare ART più di 30 giorni dopo la randomizzazione.

8. Resistente ai fluorochinoloni (test rapidi di screening molecolare basati sull'espettorato).

   un. Se vengono inseriti nella sperimentazione perché sensibili ai fluorochinoloni mediante test rapido basato sull'espettorato, tuttavia al ricevimento del test di resistenza fenotipica alla moxifloxacina in coltura liquida risultano resistenti ai fluorochinoloni, saranno esclusi come esclusioni tardive;

9. Aver partecipato ad altri studi clinici con agenti sperimentali entro 8 settimane prima dell'inizio del farmaco sperimentale o attualmente arruolato in uno studio sperimentale;
10. Partecipanti con uno dei seguenti sintomi allo screening (per misurazioni e letture effettuate dall'ECG):
11. Aritmia cardiaca che richiede farmaci;
12. Prolungamento dell'intervallo QT/QTc con QTcF (correzione Fridericia) >450 ms;
13. Anamnesi di ulteriori fattori di rischio per torsione di punta (ad es. insufficienza cardiaca, ipokaliemia, storia familiare di sindrome del QT lungo);
14. Qualsiasi anomalia ECG clinicamente significativa, secondo il parere dello sperimentatore.
15. Diabete mellito instabile che ha richiesto il ricovero per iper o ipoglicemia nell'ultimo anno prima dell'inizio dello screening.

Terapia precedente e concomitante

1. Precedente trattamento con pretomanid o bedaquilina come parte di una sperimentazione clinica.
2. Precedente trattamento per la tubercolosi che include, ma non è limitato a, gatifloxacina, amikacina, cicloserina, rifabutina, kanamicina, acido para-aminosalicilico, rifapentina, tioacetazone, capreomicina, chinoloni, tioammidi e metronidazolo:
3. Per i bracci di trattamento DS-TB: precedente trattamento per la tubercolosi entro 3 anni prima del giorno da -9 a -1 (screening). I partecipanti che hanno precedentemente ricevuto isoniazide come profilassi possono essere inclusi nello studio a condizione che il trattamento sia/sia stato interrotto almeno 7 giorni prima della randomizzazione in questo studio.
4. Per i partecipanti DR-TB/MDR-TB: precedente trattamento per DR-TB/MDR-TB, sebbene possa essere stato in un regime di trattamento DR-TB per non più di 7 giorni all'inizio dello screening.
5. Qualsiasi malattia o condizione in cui l'uso dei farmaci standard per la tubercolosi o di uno qualsiasi dei loro componenti è controindicato, inclusa ma non limitata all'allergia ai farmaci.
6. Uso di qualsiasi farmaco nei 30 giorni precedenti la randomizzazione noto per prolungare l'intervallo QTc (inclusi, ma non limitati a, amiodarone, amitriptilina, bepridil, clorochina, clorpromazina, cisapride, claritromicina, disopiramide dofetilide, domperidone, droperidolo, eritromicina, alofantrina, aloperidolo, ibutilide, levometadil, mesoridazina, metadone, pentamidina, pimozide, procainamide, chinacrina, chinidina, sotalolo, sparfloxacina, tioridazina).
7. Uso di glucocorticoidi sistemici entro un anno dall'inizio dello screening (sono consentiti glucocorticoidi per via inalatoria o intranasale) a causa di opacità visive o cataratta

8. Per i partecipanti con infezione da HIV, sono consentiti solo i seguenti tipi di ART:

   • Regime a base di nevirapina (NVP) costituito da NVP in combinazione con due inibitori nucleosidasi della trascrittasi inversa (NRTI) tenofovir (TDF)/abacavir (ABC) ed emtricitabina (FTC)/lamivudina (3TC).
   • Regime basato su lopinavir/ritonavir costituito da lopinavir/ritonavir in combinazione con due NRTI qualsiasi. TDF/ABC e FTC/3TC.
   • Inibitore dell'integrasi (ad es. dolutegravir) in combinazione con TDF/ABC e FTC/3TC.
   • Nei partecipanti che hanno soppresso la carica virale con efavirenz al momento dello screening, la loro ART può essere modificata in rilpivirina in combinazione con TDF/ABC e FTC/3TC. Se possibile, dovrebbe essere utilizzata la stessa spina dorsale nucleosidica.

9. Nel caso in cui i partecipanti siano randomizzati a un regime contenente rifampicina

   • EFV può essere utilizzato con rifampicina.
   • L'LPV deve essere dosato due volte.
   • Rilpivirina non può essere somministrata con rifampicina