Ensayo para evaluar la eficacia, seguridad y tolerabilidad de BPaMZ en pacientes adultos sensibles a los medicamentos (DS-TB) y pacientes adultos resistentes a los medicamentos (DR-TB)

Criterios de inclusión:

Los participantes deben cumplir con todos los siguientes criterios de inclusión durante el período de selección para ser aleatorizados.

1. Consentimiento por escrito firmado antes de emprender cualquier procedimiento relacionado con el ensayo.
2. Hombre o mujer, mayor de 18 años.
3. Peso corporal (con ropa ligera y sin zapatos) ≥ 30 kg.
4. Esputo positivo para bacilos tuberculosos (al menos 1+ en la escala de la Unión Internacional contra la Tuberculosis y las Enfermedades Pulmonares [IUATLD]/OMS (Apéndice 1) en microscopía de frotis) en el laboratorio del ensayo.

5. Características de la enfermedad:

   • Participantes con una de las siguientes condiciones de TB pulmonar:

Los participantes del brazo de tratamiento de TB-DS deben ser:

1. sensible a la rifampicina y la isoniazida por prueba rápida basada en esputo Y
2. ya sea recién diagnosticado de TB o tiene un historial de no haber sido tratado durante al menos 3 años después de la curación de un episodio anterior de TB.

Si ingresan en el ensayo debido a que son sensibles a la rifampicina y la isoniazida mediante una prueba molecular rápida basada en esputo, sin embargo, al recibir la prueba de resistencia fenotípica a la rifampicina y/o isoniazida en cultivo líquido, esto muestra que son resistentes a la rifampicina o la isoniazida, serán :

1. Excluidos como exclusiones tardías;
2. Posiblemente reemplazado según lo determine el Patrocinador.

Los participantes del brazo de tratamiento de DR-TB deben ser:

una. Resistente a rifampicina y/o isoniazida. Una radiografía de tórax que a juicio del investigador sea compatible con TBC pulmonar.

1. Anticoncepción:

No estar en edad fértil o usar métodos efectivos de control de la natalidad, como se define a continuación:

Potencial no fértil:

1. Participante - no heterosexualmente activo ni practica la abstinencia sexual; o
2. Participante femenino o participante masculino Pareja sexual femenina: ovariectomía bilateral, ligadura de trompas bilateral y/o histerectomía o ha sido posmenopáusica sin antecedentes de menstruación durante al menos 12 meses consecutivos; o
3. Participante masculino o participante femenino, pareja sexual masculina: vasectomizados o que se hayan sometido a una orquidectomía bilateral como mínimo tres meses antes de la selección;

Métodos efectivos de control de la natalidad:

1. Método de doble barrera que puede incluir un condón masculino, un diafragma, un capuchón cervical o un condón femenino; o
2. Participante femenina: método de barrera combinado con anticonceptivos a base de hormonas o un dispositivo intrauterino para la participante femenina.
3. Pareja sexual femenina de los participantes masculinos: método de doble barrera o anticonceptivos hormonales o un dispositivo intrauterino para la pareja femenina.

Y tanto los participantes masculinos como femeninos están dispuestos a continuar practicando métodos anticonceptivos y no planean concebir durante el tratamiento y durante las 12 semanas posteriores a la última dosis del medicamento de prueba o la interrupción del medicamento de prueba en caso de interrupción prematura.

(Nota: la anticoncepción basada en hormonas por sí sola puede no ser confiable cuando se toma IMP; por lo tanto, las participantes femeninas no pueden usar anticonceptivos basados ​​en hormonas solos para prevenir el embarazo).

Criterio de exclusión:

Los participantes serán excluidos de la participación si cumplen alguno de los siguientes criterios:

Historia médica y condiciones concurrentes:

1. Cualquier condición no relacionada con la TB en la que la participación en el ensayo, a juicio del investigador, podría comprometer el bienestar del participante o impedir, limitar o confundir las evaluaciones especificadas en el protocolo.
2. Estar, o estar a punto de ser, tratado por Malaria.
3. Está gravemente enfermo y, a juicio del investigador, tiene un diagnóstico que probablemente resulte en la muerte durante el ensayo o el período de seguimiento.
4. Meningitis tuberculosa u otras formas de tuberculosis extrapulmonar con alto riesgo de resultados desfavorables, o que probablemente requieran un ciclo de tratamiento más prolongado (como la tuberculosis ósea o articular), a juicio del investigador.
5. Antecedentes de alergia o hipersensibilidad a cualquiera de los IMP del ensayo o sustancias relacionadas, incluida la alergia conocida a cualquier antibiótico de fluoroquinolona, ​​antecedentes de tendinopatía asociada con las quinolonas o sospecha de hipersensibilidad a cualquier antibiótico de rifampicina.

6. Para los participantes infectados por el VIH cualquiera de los siguientes:

   1. recuento de CD4+
   2. Puntuación de Karnofsky
   3. Recibió medicación antimicótica intravenosa en los últimos 90 días
   4. Enfermedad por VIH en estadio clínico 4 de la OMS (Apéndice 3)
7. Los participantes comenzaron recientemente o se esperaba que necesitaran comenzar el TAR dentro de 1 mes después de la aleatorización. Se pueden incluir participantes que hayan estado en TAR durante más de 30 días antes del inicio de la selección, o que se espera que comiencen el TAR más de 30 días después de la aleatorización.

8. Resistente a las fluoroquinolonas (pruebas rápidas de detección molecular basadas en esputo).

   una. Si ingresan en el ensayo debido a que son sensibles a las fluoroquinolonas mediante una prueba rápida basada en esputo, sin embargo, al recibir la prueba de resistencia fenotípica de moxifloxacina en cultivo líquido se determina que son resistentes a las fluoroquinolonas, serán excluidos como exclusiones tardías;

9. Haber participado en otros ensayos clínicos con agentes en investigación dentro de las 8 semanas anteriores al inicio del medicamento del ensayo o actualmente inscrito en un ensayo en investigación;
10. Participantes con cualquiera de los siguientes en la selección (por mediciones y lecturas realizadas por ECG):
11. Arritmia cardíaca que requiere medicación;
12. Prolongación del intervalo QT/QTc con QTcF (corrección de Fridericia) >450 ms;
13. Antecedentes de factores de riesgo adicionales para Torsade de Pointes (p. ej., insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, antecedentes familiares de síndrome de QT largo);
14. Cualquier anomalía ECG clínicamente significativa, en opinión del investigador.
15. Diabetes mellitus inestable que requirió hospitalización por hiperglucemia o hipoglucemia en el último año antes del inicio de la selección.

Terapia previa y concomitante

1. Tratamiento previo con pretomanida o bedaquilina como parte de un ensayo clínico.
2. Tratamiento previo para la TB que incluye, entre otros, gatifloxacina, amikacina, cicloserina, rifabutina, kanamicina, ácido para-aminosalicílico, rifapentina, tioacetazona, capreomicina, quinolonas, tioamidas y metronidazol:
3. Para brazos de tratamiento de TB-DS: Tratamiento previo para tuberculosis dentro de los 3 años anteriores al día -9 a -1 (detección). Los participantes que hayan recibido previamente isoniazida de forma profiláctica pueden incluirse en el ensayo siempre que el tratamiento se interrumpa al menos 7 días antes de la aleatorización en este ensayo.
4. Para los participantes de DR-TB/MDR-TB: Tratamiento previo para DR-TB/MDR-TB, aunque puede haber estado en un régimen de tratamiento de DR-TB por no más de 7 días al comienzo de la prueba de detección.
5. Cualquier enfermedad o condición en la que esté contraindicado el uso de medicamentos estándar contra la TB o cualquiera de sus componentes, incluidas, entre otras, las alergias a medicamentos.
6. Uso de cualquier fármaco dentro de los 30 días anteriores a la aleatorización que se sabe que prolonga el intervalo QTc (incluidos, entre otros, amiodarona, amitriptilina, bepridil, cloroquina, clorpromazina, cisaprida, claritromicina, disopiramida dofetilida, domperidona, droperidol, eritromicina, halofantrina, haloperidol, ibutilida, levometadilo, mesoridazina, metadona, pentamidina, pimozida, procainamida, quinacrina, quinidina, sotalol, esparfloxacina, tioridazina).
7. Uso de glucocorticoides sistémicos en el plazo de un año desde el inicio del cribado (se permiten glucocorticoides inhalados o intranasales) debido a opacidades visuales o cataratas

8. Para los participantes infectados por el VIH, solo se permiten los siguientes tipos de TAR:

   • Régimen basado en nevirapina (NVP) que consiste en NVP en combinación con dos inhibidores de la transcriptasa inversa de la nucleosidasa (INTI) tenofovir (TDF)/abacavir (ABC) y emtricitabina (FTC)/lamivudina (3TC).
   • Régimen basado en lopinavir/ritonavir que consiste en lopinavir/ritonavir en combinación con dos NRTI cualquiera. TDF/ABC y FTC/3TC.
   • Inhibidor de la integrasa (p. ej., dolutegravir) en combinación con TDF/ABC y FTC/3TC.
   • En los participantes que tienen la carga viral suprimida con efavirenz en el momento de la selección, su TAR puede cambiarse a rilpivirina en combinación con TDF/ABC y FTC/3TC. Si es posible, debe usarse el mismo esqueleto de nucleósido.

9. En el caso de que los participantes se aleatoricen a un régimen que contenga rifampicina

   • EFV se puede usar con rifampicina.
   • LPV necesita ser doble dosificado.
   • La rilpivirina no se puede administrar con rifampicina