Studie zur Bewertung der Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit von BPaMZ bei arzneimittelempfindlichen (DS-TB) erwachsenen Patienten und arzneimittelresistenten (DR-TB) erwachsenen Patienten

Einschlusskriterien:

Die Teilnehmer müssen während des Screeningzeitraums alle der folgenden Einschlusskriterien erfüllen, um randomisiert zu werden.

1. Unterschriebene schriftliche Zustimmung vor der Durchführung von prüfungsbezogenen Verfahren.
2. Männlich oder weiblich, ab 18 Jahren.
3. Körpergewicht (in leichter Kleidung und ohne Schuhe) ≥ 30 kg.
4. Sputum-positiv für Tuberkelbazillen (mindestens 1+ auf der International Union Against Tuberculosis and Lung Disease [IUATLD]/WHO-Skala (Anhang 1) zur Abstrichmikroskopie) im Versuchslabor.

5. Krankheitsmerkmale:

   • Teilnehmer mit einer der folgenden Lungentuberkulose-Erkrankungen:

Die Teilnehmer des DS-TB-Behandlungsarms sollten:

1. empfindlich gegenüber Rifampicin und Isoniazid durch Sputum-Schnelltest UND
2. entweder neu auf TB diagnostiziert oder in der Vorgeschichte mindestens 3 Jahre nach der Heilung von einer früheren TB-Episode unbehandelt geblieben sind.

Wenn sie aufgrund ihrer Empfindlichkeit gegenüber Rifampicin und Isoniazid durch einen molekularen Sputum-Schnelltest in die Studie aufgenommen werden, zeigt dies jedoch nach Erhalt des phänotypischen Rifampicin- und/oder Isoniazid-Resistenztests in Flüssigkultur, dass sie Rifampicin- oder Isoniazid-resistent sind :

1. Ausgeschlossen als Spätausschlüsse;
2. Möglicherweise ersetzt, wie vom Sponsor festgelegt.

Die Teilnehmer des DR-TB-Behandlungsarms sollten:

a. Resistent gegen Rifampicin und/oder Isoniazid. Eine Röntgenaufnahme des Brustkorbs, die nach Meinung des Prüfarztes mit Lungentuberkulose vereinbar ist.

1. Empfängnisverhütung:

Nicht gebärfähig sein oder wirksame Methoden der Empfängnisverhütung anwenden, wie unten definiert:

Nicht gebärfähiges Potenzial:

1. Teilnehmer - nicht heterosexuell aktiv oder sexuell abstinent; oder
2. Weiblicher Teilnehmer oder weiblicher Sexualpartner des männlichen Teilnehmers - bilaterale Oophorektomie, bilaterale Tubenligatur und/oder Hysterektomie oder war postmenopausal mit einer Vorgeschichte ohne Menstruation für mindestens 12 aufeinanderfolgende Monate; oder
3. Männlicher Teilnehmer oder weibliche Teilnehmer, männlicher Sexualpartner - vasektomiert oder mindestens drei Monate vor dem Screening einer bilateralen Orchidektomie unterzogen;

Wirksame Verhütungsmethoden:

1. Doppelte Barrieremethode, die ein Kondom für Männer, ein Diaphragma, eine Gebärmutterhalskappe oder ein Kondom für die Frau umfassen kann; oder
2. Teilnehmerin: Barrieremethode kombiniert mit hormonbasierten Verhütungsmitteln oder einem Intrauterinpessar für die Teilnehmerin.
3. Sexualpartnerin der männlichen Teilnehmer: Doppelte Barrieremethode oder hormonbasierte Verhütungsmittel oder ein Intrauterinpessar für die Partnerin.

Und sowohl männliche als auch weibliche Teilnehmer sind bereit, weiterhin Verhütungsmethoden zu praktizieren und planen nicht, während der Behandlung und für 12 Wochen nach der letzten Dosis der Studienmedikation oder im Falle eines vorzeitigen Absetzens der Studienmedikation schwanger zu werden.

(Anmerkung: Eine hormonbasierte Verhütung allein ist bei der Einnahme von IMP möglicherweise nicht zuverlässig; daher können hormonbasierte Verhütungsmittel allein von weiblichen Teilnehmern nicht verwendet werden, um eine Schwangerschaft zu verhindern).

Ausschlusskriterien:

Teilnehmer werden von der Teilnahme ausgeschlossen, wenn sie eines der folgenden Kriterien erfüllen:

Anamnese und Begleiterkrankungen:

1. Jeder nicht TB-bezogene Zustand, bei dem die Teilnahme an der Studie nach Einschätzung des Prüfarztes das Wohlbefinden des Teilnehmers beeinträchtigen oder protokollspezifische Bewertungen verhindern, einschränken oder verfälschen könnte.
2. Wegen Malaria behandelt werden oder in Kürze behandelt werden.
3. Ist schwer krank und hat nach Einschätzung des Prüfarztes eine Diagnose, die während der Studie oder der Nachbeobachtungszeit wahrscheinlich zum Tod führen wird.
4. TB-Meningitis oder andere Formen der extrapulmonalen Tuberkulose mit einem hohen Risiko für ein schlechtes Ergebnis oder die wahrscheinlich eine längere Therapie erfordern (wie TB des Knochens oder Gelenks), wie vom Prüfarzt beurteilt.
5. Vorgeschichte von Allergie oder Überempfindlichkeit gegen eines der Studien-IMP oder verwandte Substanzen, einschließlich bekannter Allergie gegen Fluorchinolon-Antibiotika, Vorgeschichte von Tendinopathie im Zusammenhang mit Chinolonen oder Verdacht auf Überempfindlichkeit gegen Rifampicin-Antibiotika.

6. Für HIV-infizierte Teilnehmer eine der folgenden:

   1. CD4+-Anzahl
   2. Karnofsky-Score
   3. Innerhalb der letzten 90 Tage intravenöse Antimykotika erhalten
   4. Klinisches Stadium 4 der HIV-Erkrankung der WHO (Anhang 3)
7. Die Teilnehmer haben kürzlich mit der ART begonnen oder müssen voraussichtlich innerhalb von 1 Monat nach der Randomisierung mit ART beginnen. Es können Teilnehmer eingeschlossen werden, die vor Beginn des Screenings länger als 30 Tage ARTs erhalten haben oder von denen erwartet wird, dass sie länger als 30 Tage nach der Randomisierung mit ART beginnen.

8. Resistent gegen Fluorchinolone (schnelle, sputumbasierte molekulare Screening-Tests).

   a. Wenn sie aufgrund ihrer Empfindlichkeit gegenüber Fluorchinolonen durch einen Sputum-Schnelltest in die Studie aufgenommen werden, sich jedoch nach Erhalt des phänotypischen Moxifloxacin-Resistenztests in Flüssigkultur als resistent gegen Fluorchinolone herausstellen, werden sie als später Ausschluss ausgeschlossen;

9. Teilnahme an anderen klinischen Studien mit Prüfsubstanzen innerhalb von 8 Wochen vor Beginn der Studienmedikation oder derzeitige Teilnahme an einer Prüfstudie;
10. Teilnehmer mit einem der folgenden Merkmale beim Screening (gemäß Messungen und Ablesung durch EKG):
11. Herzrhythmusstörungen, die Medikamente erfordern;
12. Verlängerung des QT/QTc-Intervalls mit QTcF (Fridericia-Korrektur) >450 ms;
13. Vorgeschichte zusätzlicher Risikofaktoren für Torsade de Pointes (z. B. Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, Familiengeschichte des Long-QT-Syndroms);
14. Jede klinisch signifikante EKG-Abnormalität nach Meinung des Prüfarztes.
15. Instabiler Diabetes mellitus, der innerhalb des letzten Jahres vor Beginn des Screenings einen Krankenhausaufenthalt wegen Hyper- oder Hypoglykämie erforderte.

Vorherige und begleitende Therapie

1. Vorherige Behandlung mit Pretomanid oder Bedaquilin im Rahmen einer klinischen Studie.
2. Frühere Behandlung von TB, die Gatifloxacin, Amikacin, Cycloserin, Rifabutin, Kanamycin, para-Aminosalicylsäure, Rifapentin, Thioacetazon, Capreomycin, Chinolone, Thioamide und Metronidazol umfasst, aber nicht darauf beschränkt ist:
3. Für DS-TB-Behandlungsarme: Vorherige Behandlung gegen Tuberkulose innerhalb von 3 Jahren vor Tag -9 bis -1 (Screening). Teilnehmer, die zuvor Isoniazid prophylaktisch erhalten haben, können in die Studie aufgenommen werden, sofern diese Behandlung mindestens 7 Tage vor der Randomisierung in diese Studie abgesetzt wird/wurde.
4. Für die DR-TB/MDR-TB-Teilnehmer: Vorherige Behandlung für DR-TB/MDR-TB, obwohl sie möglicherweise zu Beginn des Screenings nicht länger als 7 Tage ein DR-TB-Behandlungsschema erhalten haben.
5. Alle Krankheiten oder Zustände, bei denen die Verwendung der Standard-TB-Medikamente oder ihrer Bestandteile kontraindiziert ist, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Arzneimittelallergien.
6. Anwendung eines Arzneimittels innerhalb von 30 Tagen vor der Randomisierung, von dem bekannt ist, dass es das QTc-Intervall verlängert (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Amiodaron, Amitriptylin, Bepridil, Chloroquin, Chlorpromazin, Cisaprid, Clarithromycin, Disopyramid, Dofetilid, Domperidon, Droperidol, Erythromycin, Halofantrin, Haloperidol, Ibutilid, Levomethadyl, Mesoridazin, Methadon, Pentamidin, Pimozid, Procainamid, Chinacrin, Chinidin, Sotalol, Sparfloxacin, Thioridazin).
7. Anwendung von systemischen Glukokortikoiden innerhalb eines Jahres nach Beginn des Screenings (inhalative oder intranasale Glukokortikoide sind erlaubt) aufgrund von Sehtrübungen oder Katarakten

8. Für HIV-infizierte Teilnehmer sind nur folgende ART-Arten zulässig:

   • Auf Nevirapin (NVP) basierendes Regime, bestehend aus NVP in Kombination mit zwei beliebigen Nukleosidase-Reverse-Transkriptase-Hemmern (NRTIs), Tenofovir (TDF)/Abacavir (ABC) und Emtricitabin (FTC)/Lamivudin (3TC).
   • Auf Lopinavir/Ritonavir basierendes Regime bestehend aus Lopinavir/Ritonavir in Kombination mit zwei beliebigen NRTI. TDF/ABC und FTC/3TC.
   • Integrase-Inhibitor (z. B. Dolutegravir) in Kombination mit TDF/ABC und FTC/3TC.
   • Bei Teilnehmern, deren Viruslast zum Zeitpunkt des Screenings unter Efavirenz supprimiert war, kann ihre ART auf Rilpivirin in Kombination mit TDF/ABC und FTC/3TC umgestellt werden. Wenn möglich, sollte das gleiche Nukleosidrückgrat verwendet werden.

9. Für den Fall, dass die Teilnehmer randomisiert einem Rifampicin-haltigen Regime zugeteilt werden

   • EFV kann mit Rifampicin verwendet werden.
   • LPV muss doppelt dosiert werden.
   • Rilpivirin kann nicht zusammen mit Rifampicin verabreicht werden