Forsøg for at evaluere effektiviteten, sikkerheden og tolerabiliteten af ​​BPaMZ hos lægemiddelfølsomme (DS-TB) voksne patienter og lægemiddelresistente (DR-TB) voksne patienter

Inklusionskriterier:

Deltagerne skal opfylde alle følgende inklusionskriterier i løbet af screeningsperioden for at blive randomiseret.

1. Underskrevet skriftligt samtykke, inden der påbegyndes eventuelle forsøgsrelaterede procedurer.
2. Mand eller kvinde, 18 år eller derover.
3. Kropsvægt (i let tøj og uden sko) ≥ 30 kg.
4. Sputum positivt for tuberkulebaciller (mindst 1+ på International Union Against Tuberculosis and Lung Disease [IUATLD]/WHO-skalaen (bilag 1) på smearmikroskopi) på forsøgslaboratoriet.

5. Sygdomskarakteristika:

   • Deltagere med en af ​​følgende lunge-TB-tilstande:

Deltagere i DS-TB-behandlingsarmen bør være:

1. følsom over for rifampicin og isoniazid ved hurtig sputumbaseret test OG
2. enten nydiagnosticeret for TB eller har en historie med at være ubehandlet i mindst 3 år efter helbredelse fra en tidligere episode af TB.

Hvis de indgår i forsøget på grund af at være følsomme over for rifampicin og isoniazid ved en hurtig molekylær sputum-baseret test, men ved modtagelse af rifampicin og/eller isoniazid fænotypisk resistenstest i flydende kultur viser dette, at de er rifampicin- eller isoniazid-resistente, :

1. Udelukket som sene udelukkelser;
2. Eventuelt udskiftet som bestemt af sponsoren.

Deltagere i DR-TB-behandlingsarmen bør være:

en. Resistent over for rifampicin og/eller isoniazid. Et røntgenbillede af thorax, som efter efterforskerens opfattelse er foreneligt med lunge-TB.

1. Prævention:

Være i ikke-fertil alder eller bruge effektive præventionsmetoder som defineret nedenfor:

Ikke-fertilitet:

1. Deltager - ikke heteroseksuelt aktiv eller praktiserer seksuel afholdenhed; eller
2. Kvindelig deltager eller mandlige deltagere kvindelig seksualpartner - bilateral ooforektomi, bilateral tubal ligering og/eller hysterektomi eller har været postmenopausal med en historie uden menstruation i mindst 12 på hinanden følgende måneder; eller
3. Mandlig deltager eller kvindelig deltager mandlig seksualpartner - vasektomieret eller har fået foretaget en bilateral orkidektomi mindst tre måneder før screening;

Effektive præventionsmetoder:

1. Dobbeltbarrieremetode, som kan omfatte et kondom til mænd, mellemgulv, cervikal hætte eller kvindekondom; eller
2. Kvindelig deltager: Barrieremetode kombineret med hormonbaserede præventionsmidler eller et intrauterint apparat til den kvindelige deltager.
3. Mandlige deltageres kvindelige seksuelle partner: Dobbeltbarrieremetode eller hormonbaserede præventionsmidler eller en intra-uterin enhed til den kvindelige partner.

Og både mandlige og kvindelige deltagere er villige til at fortsætte med at praktisere præventionsmetoder og planlægger ikke at blive gravide under hele behandlingen og i 12 uger efter den sidste dosis af forsøgsmedicin eller seponering af prøvemedicin i tilfælde af for tidlig seponering.

(Bemærk: Hormonbaseret prævention alene er muligvis ikke pålidelig, når du tager IMP; derfor kan hormonbaserede præventionsmidler alene ikke bruges af kvindelige deltagere til at forhindre graviditet).

Ekskluderingskriterier:

Deltagere vil blive udelukket fra deltagelse, hvis de opfylder et af følgende kriterier:

Sygehistorie og samtidige tilstande:

1. Enhver ikke-TB-relateret tilstand, hvor deltagelse i forsøget, som vurderet af investigator, kunne kompromittere deltagerens velbefindende eller forhindre, begrænse eller forvirre protokolspecifikke vurderinger.
2. At blive eller ved at blive behandlet for malaria.
3. Er kritisk syg og har efter investigators vurdering en diagnose, der sandsynligvis vil resultere i døden under forsøget eller opfølgningsperioden.
4. TB meningitis eller andre former for ekstrapulmonal tuberkulose med høj risiko for et dårligt resultat, eller sandsynligvis vil kræve et længere behandlingsforløb (såsom TB i knogler eller led), som vurderet af investigator.
5. Anamnese med allergi eller overfølsomhed over for nogen af ​​forsøgets IMP eller beslægtede stoffer, herunder kendt allergi over for ethvert fluoroquinolon-antibiotikum, anamnese med tendinopati forbundet med quinoloner eller formodet overfølsomhed over for rifampicin-antibiotika.

6. For hiv-smittede deltagere et af følgende:

   1. CD4+ antal
   2. Karnofsky score
   3. Modtaget intravenøs svampedræbende medicin inden for de sidste 90 dage
   4. WHO klinisk fase 4 HIV-sygdom (bilag 3)
7. Deltagerne startede for nylig eller forventede at skulle starte ART inden for 1 måned efter randomisering. Deltagere kan inkluderes, som har været på ART i mere end 30 dage før start af screening, eller som forventes at starte ART mere end 30 dage efter randomisering.

8. Resistent over for fluorquinoloner (hurtige, sputumbaserede molekylære screeningstest).

   en. Hvis de indgår i forsøget på grund af at de er følsomme over for fluorquinoloner ved en hurtig sputumbaseret test, men efter modtagelse af moxifloxacin fænotypisk resistenstestning i flydende kultur, vil de dog blive udelukket som sene udelukkelser;

9. At have deltaget i andre kliniske forsøg med forsøgsmidler inden for 8 uger før påbegyndelse af forsøgsmedicin eller i øjeblikket tilmeldt et forsøgsstudie;
10. Deltagere med et eller flere af følgende ved screening (pr. målinger og aflæsning udført ved EKG):
11. Hjertearytmi, der kræver medicin;
12. Forlængelse af QT/QTc-interval med QTcF (Fridericia-korrektion) >450 ms;
13. Anamnese med yderligere risikofaktorer for Torsade de Pointes (f.eks. hjertesvigt, hypokaliæmi, familiehistorie med lang QT-syndrom);
14. Enhver klinisk signifikant EKG-abnormitet, efter investigators mening.
15. Ustabil diabetes mellitus, som krævede hospitalsindlæggelse for hyper- eller hypoglykæmi inden for det seneste år forud for start af screening.

Tidligere og samtidig terapi

1. Tidligere behandling med pretomanid eller bedaquilin som en del af et klinisk forsøg.
2. Tidligere behandling for TB, som omfatter, men ikke er begrænset til, gatifloxacin, amikacin, cycloserin, rifabutin, kanamycin, para-aminosalicylsyre, rifapentin, thioacetazon, capreomycin, quinoloner, thioamider og metronidazol:
3. For DS-TB behandlingsarme: Tidligere behandling for tuberkulose inden for 3 år før dag -9 til -1 (screening). Deltagere, der tidligere har modtaget isoniazid profylaktisk, kan inkluderes i forsøget, så længe behandlingen er/blev afbrudt mindst 7 dage før randomisering i dette forsøg.
4. For DR-TB/MDR-TB-deltagere: Tidligere behandling for DR-TB/MDR-TB, selvom det kan have været på et DR-TB-behandlingsregime i ikke længere end 7 dage ved start af screening.
5. Enhver sygdom eller tilstand, hvor brugen af ​​standard TB-lægemidler eller nogen af ​​deres komponenter er kontraindiceret, herunder men ikke begrænset til lægemiddelallergi.
6. Brug af et hvilket som helst lægemiddel inden for 30 dage før randomisering, der vides at forlænge QTc-intervallet (herunder, men ikke begrænset til, amiodaron, amitriptylin, bepridil, chloroquin, chlorpromazin, cisaprid, clarithromycin, disopyramiddofetilid, domperidon, droperidol, haloferidol, haloferidol, haloperidol, erythromycin, ibutilid, levomethadyl, mesoridazin, metadon, pentamidin, pimozid, procainamid, quinacrin, quinidin, sotalol, sparfloxacin, thioridazin).
7. Brug af systemiske glukokortikoider inden for et år efter start af screening (inhalerede eller intranasale glukokortikoider er tilladt) på grund af visuelle uklarheder eller grå stær

8. For HIV-smittede deltagere er kun følgende typer ART tilladt:

   • Nevirapin (NVP)-baseret regime bestående af NVP i kombination med to nukleosidase-revers transkriptasehæmmere (NRTI'er), tenofovir (TDF)/abacavir (ABC) og emtricitabin (FTC)/lamivudin (3TC).
   • Lopinavir/ritonavir baseret regime bestående af lopinavir/ritonavir i kombination med to NRTI'er. TDF/ABC og FTC/3TC.
   • Integrasehæmmer (f.eks. dolutegravir) i kombination med TDF/ABC og FTC/3TC.
   • Hos deltagere, som har undertrykt viral load på efavirenz på screeningstidspunktet, kan deres ART ændres til rilpivirin i kombination med TDF/ABC og FTC/3TC. Hvis det er muligt, skal den samme nukleosid-rygrad anvendes.

9. I det tilfælde, hvor deltagerne er randomiseret til et rifampicinholdigt regime

   • EFV kan bruges sammen med rifampicin.
   • LPV skal dobbeltdoseres.
   • Rilpivirin kan ikke gives sammen med rifampicin