Essai pour évaluer l'efficacité, l'innocuité et la tolérabilité du BPaMZ chez les patients adultes sensibles aux médicaments (DS-TB) et les patients adultes résistants aux médicaments (DR-TB)

Critère d'intégration:

Les participants doivent répondre à tous les critères d'inclusion suivants pendant la période de sélection afin d'être randomisés.

1. Consentement écrit signé avant d'entreprendre toute procédure liée à l'essai.
2. Homme ou femme, âgé de 18 ans ou plus.
3. Poids corporel (en vêtements légers et sans chaussures) ≥ 30 kg.
4. Crachats positifs pour le bacille tuberculeux (au moins 1+ sur l'échelle de l'Union internationale contre la tuberculose et les maladies pulmonaires [UICTMR]/OMS (annexe 1) sur l'examen microscopique des frottis) au laboratoire d'essai.

5. Caractéristiques de la maladie :

   • Participants atteints de l'une des conditions de tuberculose pulmonaire suivantes :

Les participants au bras de traitement DS-TB doivent être :

1. sensible à la rifampicine et à l'isoniazide par test rapide basé sur les expectorations ET
2. soit nouvellement diagnostiqués pour la tuberculose, soit n'ont pas été traités pendant au moins 3 ans après la guérison d'un épisode antérieur de tuberculose.

S'ils sont inclus dans l'essai en raison de leur sensibilité à la rifampicine et à l'isoniazide par un test moléculaire rapide basé sur les expectorations, cependant, à la réception du test de résistance phénotypique à la rifampicine et/ou à l'isoniazide en culture liquide, cela montre qu'ils sont résistants à la rifampicine ou à l'isoniazide, ils seront :

1. Exclus en tant qu'exclusions tardives ;
2. Peut-être remplacé tel que déterminé par le commanditaire.

Les participants au bras de traitement de la TB pharmacorésistante doivent être :

une. Résistant à la rifampicine et/ou à l'isoniazide. Une radiographie pulmonaire qui, de l'avis de l'investigateur, est compatible avec une tuberculose pulmonaire.

1. Contraception :

Être en âge de procréer ou utiliser des méthodes efficaces de contraception, telles que définies ci-dessous :

Potentiel non procréateur :

1. Participant - non hétérosexuellement actif ou pratiquant l'abstinence sexuelle ; ou alors
2. Participant féminin ou participants masculins partenaire sexuel féminin - ovariectomie bilatérale, ligature bilatérale des trompes et/ou hystérectomie ou a été ménopausée avec des antécédents sans règles pendant au moins 12 mois consécutifs ; ou alors
3. Participant masculin ou participant féminin partenaire sexuel masculin - vasectomisé ou ayant subi une orchidectomie bilatérale au moins trois mois avant le dépistage ;

Méthodes efficaces de contrôle des naissances :

1. Méthode à double barrière qui peut inclure un préservatif masculin, un diaphragme, une cape cervicale ou un préservatif féminin ; ou alors
2. Participante : Méthode barrière associée à des contraceptifs hormonaux ou à un dispositif intra-utérin pour la participante.
3. Partenaire sexuel féminin des participants masculins : méthode à double barrière ou contraceptifs à base d'hormones ou dispositif intra-utérin pour le partenaire féminin.

Et les participants masculins et féminins sont prêts à continuer à pratiquer des méthodes de contrôle des naissances et ne prévoient pas de concevoir tout au long du traitement et pendant 12 semaines après la dernière dose de médicament à l'essai ou l'arrêt du médicament à l'essai en cas d'arrêt prématuré.

(Remarque : la contraception à base d'hormones seule peut ne pas être fiable lors de la prise d'IMP ; par conséquent, les contraceptifs à base d'hormones seuls ne peuvent pas être utilisés par les participantes pour prévenir une grossesse).

Critère d'exclusion:

Les participants seront exclus de la participation s'ils répondent à l'un des critères suivants :

Antécédents médicaux et conditions concomitantes :

1. Toute condition non liée à la tuberculose où la participation à l'essai, telle que jugée par l'investigateur, pourrait compromettre le bien-être du participant ou empêcher, limiter ou confondre les évaluations spécifiées dans le protocole.
2. Être, ou sur le point d'être, traité pour le paludisme.
3. Est gravement malade et, de l'avis de l'investigateur, a un diagnostic susceptible d'entraîner la mort au cours de l'essai ou de la période de suivi.
4. Méningite tuberculeuse ou autres formes de tuberculose extrapulmonaire à haut risque de mauvais résultat ou susceptibles de nécessiter un traitement plus long (comme la tuberculose osseuse ou articulaire), selon le jugement de l'investigateur.
5. Antécédents d'allergie ou d'hypersensibilité à l'un des IMP de l'essai ou à des substances apparentées, y compris une allergie connue à tout antibiotique fluoroquinolone, des antécédents de tendinopathie associée aux quinolones ou une hypersensibilité suspectée à tout antibiotique de la rifampicine.

6. Pour les participants infectés par le VIH, l'un des éléments suivants :

   1. Numération des CD4+
   2. Score de Karnofsky
   3. A reçu un médicament antifongique intraveineux au cours des 90 derniers jours
   4. Maladie à VIH au stade clinique 4 de l'OMS (annexe 3)
7. Les participants ont récemment commencé ou devraient commencer un TAR dans le mois suivant la randomisation. Les participants peuvent être inclus qui ont été sous TAR pendant plus de 30 jours avant le début du dépistage, ou qui devraient commencer le TAR plus de 30 jours après la randomisation.

8. Résistant aux fluoroquinolones (tests de dépistage moléculaire rapides basés sur les expectorations).

   une. S'ils sont inclus dans l'essai en raison de leur sensibilité aux fluoroquinolones par un test rapide basé sur les expectorations, mais à la réception du test de résistance phénotypique à la moxifloxacine en culture liquide, ils s'avèrent résistants aux fluoroquinolones, ils seront exclus en tant qu'exclusions tardives ;

9. Avoir participé à d'autres essais cliniques avec des agents expérimentaux dans les 8 semaines précédant le début du traitement à l'essai ou actuellement inscrit à un essai expérimental ;
10. Participants présentant l'un des éléments suivants lors du dépistage (selon les mesures et la lecture effectuées par ECG):
11. Arythmie cardiaque nécessitant des médicaments ;
12. Allongement de l'intervalle QT/QTc avec QTcF (correction de Fridericia) > 450 ms ;
13. Antécédents de facteurs de risque supplémentaires de torsade de pointes (par exemple, insuffisance cardiaque, hypokaliémie, antécédents familiaux de syndrome du QT long) ;
14. Toute anomalie ECG cliniquement significative, de l'avis de l'investigateur.
15. Diabète sucré instable ayant nécessité une hospitalisation pour hyper ou hypoglycémie au cours de l'année précédant le début du dépistage.

Thérapie antérieure et concomitante

1. Traitement antérieur par prétomanide ou bédaquiline dans le cadre d'un essai clinique.
2. Traitement antérieur de la tuberculose qui comprend, mais sans s'y limiter, la gatifloxacine, l'amikacine, la cyclosérine, la rifabutine, la kanamycine, l'acide para-aminosalicylique, la rifapentine, la thioacétazone, la capréomycine, les quinolones, les thioamides et le métronidazole :
3. Pour les bras de traitement DS-TB : traitement antérieur de la tuberculose dans les 3 ans précédant les jours -9 à -1 (dépistage). Les participants qui ont déjà reçu de l'isoniazide à titre prophylactique peuvent être inclus dans l'essai tant que ce traitement est/a été interrompu au moins 7 jours avant la randomisation dans cet essai.
4. Pour les participants à la tuberculose pharmacorésistante/tuberculose multirésistante : traitement antérieur de la tuberculose pharmacorésistante/tuberculose multirésistante, bien qu'ils aient pu suivre un régime de traitement de la tuberculose pharmacorésistante pendant moins de 7 jours au début du dépistage.
5. Toute maladie ou affection dans laquelle l'utilisation des médicaments antituberculeux standard ou de l'un de leurs composants est contre-indiquée, y compris, mais sans s'y limiter, l'allergie médicamenteuse.
6. Utilisation de tout médicament dans les 30 jours précédant la randomisation connu pour allonger l'intervalle QTc (y compris, mais sans s'y limiter, l'amiodarone, l'amitriptyline, le bépridil, la chloroquine, la chlorpromazine, le cisapride, la clarithromycine, le disopyramide dofétilide, la dompéridone, le dropéridol, l'érythromycine, l'halofantrine, l'halopéridol, ibutilide, lévométhadyl, mésoridazine, méthadone, pentamidine, pimozide, procaïnamide, quinacrine, quinidine, sotalol, sparfloxacine, thioridazine).
7. Utilisation de glucocorticoïdes systémiques dans l'année suivant le début du dépistage (les glucocorticoïdes inhalés ou intranasaux sont autorisés) en raison d'opacités visuelles ou de cataractes

8. Pour les participants infectés par le VIH, seuls les types de TAR suivants sont autorisés :

   • Régime à base de névirapine (NVP) composé de NVP en association avec deux inhibiteurs nucléosidases de la transcriptase inverse (INTI) ténofovir (TDF)/abacavir (ABC) et emtricitabine (FTC)/lamivudine (3TC).
   • Régime à base de lopinavir/ritonavir consistant en lopinavir/ritonavir en association avec deux INTI. TDF/ABC et FTC/3TC.
   • Inhibiteur de l'intégrase (par exemple, dolutégravir) en association avec TDF/ABC et FTC/3TC.
   • Chez les participants dont la charge virale a été supprimée sous éfavirenz au moment du dépistage, leur TAR peut être remplacé par la rilpivirine en association avec TDF/ABC et FTC/3TC. Si possible, le même squelette nucléosidique doit être utilisé.

9. Dans le cas où les participants sont randomisés dans un régime contenant de la rifampicine

   • L'EFV peut être utilisé avec la rifampicine.
   • Le LPV doit être doublement dosé.
   • La rilpivirine ne peut pas être administrée avec la rifampicine